3月16日，复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心郭小毛、俞晓立领衔临床专家，与肿瘤研究所陈飞、沈敏洪组成跨学科研究团队，在国际期刊Cell Stem Cell上发表研究论文。该研究在全国首次构建乳腺癌类器官多组学图谱，解析乳腺癌进展过程中四种表观遗传状态，揭示驱动乳腺癌淋巴结转移的关键分子机制，突破传统乳腺癌分型局限，为乳腺癌精准治疗提供新的理论依据和实验平台。
源于临床问题，建立类器官活体生物库
针对现有乳腺癌分型主要反映肿瘤静态特征、难以解释疗效与预后差异的局限，团队自2021年起优化患者来源类器官培养流程，针对原发灶、淋巴结转移灶及癌旁正常组织设计定制化培养基，成功构建高保真配对类器官活体生物库。经多维度验证，该生物库可精准还原乳腺癌发生、进展与转移的动态分子变化。
创新分型维度，识别四类表观遗传状态
团队整合基因组、转录组及染色质可及性等多组学数据，首次识别出四种独立于传统分型的表观遗传状态：基底样主导状态、静息luminal样状态、高增殖luminal-HER2相关状态及淋巴结转移相关状态。四种状态具有不同调控模式，在多个独立患者队列中可稳定重现。其中静息luminal样状态预后最佳，基底样主导状态与高增殖luminal-HER2状态复发风险较高。
筛选治疗药物，基于新分型制定治疗策略
研究团队针对预后较差的基底样主导状态与高增殖luminal-HER2状态来源的类器官，进行24种常用药物高通量筛选。结果显示，高增殖luminal-HER2状态对内分泌治疗、HER2靶向治疗及部分CDK4/6抑制剂更敏感。上述结果表明，表观遗传状态框架有助于刻画肿瘤异质性，并为精准治疗分层提供新依据。
锁定转移靶点，揭示驱动转移关键分子机制
团队重点分析淋巴结转移相关状态，构建转录因子—靶基因调控网络，筛选出MEF2A、TFAP4、BHLHA15等核心转录因子，其中TFAP4与BHLHA15协同作用最为显著。敲除上述因子可明显减弱癌细胞转移能力，减少肺、肝转移灶。乳腺癌淋巴结转移由稳定且可干预的表观遗传调控网络驱动，TFAP4、BHLHA15有望成为阻断转移的潜在靶点。研究首次绘制乳腺癌进展过程中表观遗传变化图谱，深化了对肿瘤异质性与转移机制的认识。未来团队将依托类器官模型，探索新辅助放疗分层体系，优化精准治疗策略。
论文链接：https://www.cell.
com/cell-stem-cell/fulltext/
S1934-5909(26)00077-9
通讯员 邵怡霖 王懿辉
来源：附属肿瘤医院
