锌离子（Zn2+）是人体内含量第二丰富的过渡金属离子，在细胞生长、增殖以及神经调节等多种生理过程中发挥重要作用。在特定脑区，突触释放的锌离子通过调控多种配体门控与电压门控离子通道，对维持正常的神经元回路功能起着重要作用，其稳态失衡与帕金森病、阿尔茨海默病、癫痫等多种神经系统疾病密切相关。Cys-环受体（CLR）超家族是一类五聚体配体门控离子通道，介导乙酰胆碱、5-羟色胺、GABA和甘氨酸等经典神经递质的快速突触传递。锌激活通道（ZAC）是CLR超家族中一个独特且尚未被充分研究的成员，与其他家族成员序列同源性较低（<20%），生理和病理意义尚不明确。ZAC蛋白可分布于人胎儿期大脑、脊髓、胰腺、胎盘等部位，在成年个体中则集中表达于参与认知、意识和情绪等功能的海马区、纹状体、杏仁核及丘脑。由于ZAC在大鼠、小鼠模式动物中不表达，限制了对其的生物学功能研究。针对常见的锌配位残基（如组氨酸、半胱氨酸、谷氨酸和天冬氨酸）进行的广泛突变，未能显著影响Zn2+诱导的ZAC信号传导。因此，ZAC如何受Zn2+调控的机制仍不清晰。
2026年3月31日，复旦大学生物医学研究院/附属眼耳鼻喉科医院屈前辉课题组与哥本哈根大学Anders A. Jensen教授、中科院物理所朱洪涛研究员合作，在《细胞·发现》（Cell Discovery）上发表了题为“Structural basis of human zinc-activated channel (ZAC) signaling and modulation”的研究论文，首次系统解析了人源ZAC在静息、锌离子激活及小分子抑制状态下的高分辨率结构，为理解这一非典型CLR受体的功能奠定了重要基础。
研究团队通过冷冻电镜技术，成功捕捉ZAC在无配体、部分及完全锌离子结合状态下的三维结构，并进一步解析其与两种拮抗剂结合的复合物结构。研究发现，ZAC亚基胞外结构域界面氨基酸Phe67、Arg88、Tyr176和Glu194可预形成一个弱相互作用网络，而Zn2+通过与芳香残基Phe67和Tyr176 形成“阳离子-π”作用，增强ZAC通道的电导性。电生理功能实验表明，破坏该相互作用显著阻断锌离子对ZAC的激活程度。同时F67W、Y176W突变体保留对Zn2+响应效果，揭示了该作用网络中芳香残基的可替代性。
此外，研究还揭示了两种拮抗剂的抑制机制：选择性拮抗剂TTFB通过嵌入跨膜区直接阻塞离子通道；而非选择性拮抗剂d-筒箭毒碱则采用“双位点”结合模式，既竞争锌离子结合界面，也进入通道孔内部，从而高效抑制通道活性。
研究还聚焦于人群中高频存在的功能变异体ZACA152，从结构上阐明其功能减弱的机制：该变异破坏了原本由T152构建的亚基间关键相互作用网络，影响信号从结合位点向通道门的传递效率。
这项工作不仅为理解ZAC这一非典型受体提供了关键结构基础，揭示了其独特的激活与抑制机制，也为未来针对ZAC的相关药物研发提供了重要的理论依据和结构蓝图。
论文链接：https://www.nature.
com/articles/s41421-026-00878-5
来源：生物医学研究院
