肿瘤免疫治疗药物，未来可能可以口服了？学校的最新研究成果为此提供了潜在的技术基础。3月19日，生命科学学院教授鲁伯埙团队联合外校团队，在《细胞》（Cell）杂志在线发表论文“Hijacking ER-associated degradation (ERAD) for targeted degradation of transmembrane proteins”。
团队巧妙利用跨膜蛋白质大部分需进入内质网折叠的特性，驾驭细胞自身的内质网相关降解机制（ER-associated degradation，ERAD），开创性地建立了一种全新的靶向蛋白降解策略，并命名为ERAD-engaging chimera（ERADEC）。
该研究突破了现有主流靶向降解技术的部分局限，利用小分子化合物实现了对跨膜蛋白的高效、选择性降解，未来有望推动肿瘤免疫治疗进入“口服时代”，并为其他多种由膜蛋白引起的疾病提供药物研发全新技术路径。
精准“劫持”细胞工厂，清理致病蛋白
如果将细胞比作一座精密运行的工厂，那么蛋白质就是这座工厂里最核心的“产品”。在细胞内部，每天都有海量的蛋白质被合成、折叠、运输与降解，任何一个环节出错都可能产生“次品蛋白”，进而导致疾病。
为保证“生产质量”，细胞进化出了一套精密的“质量控制系统”。内质网相关降解通路（ER-associated degradation，ERAD）负责识别那些由于折叠异常或质量不合格的送往内质网的蛋白，利用内质网上一类特殊的功能性蛋白（E3泛素化连接酶）打上“垃圾”（泛素化）的标签，通过一系列复杂生化反应，最终送入“垃圾处理站”（蛋白酶体）进行清除。
长期以来，这套系统被认为主要承担清理“残次品”的任务。然而， 团队提出了一个大胆的设想：能否人为地利用小分子化合物将某些致病蛋白引入这一通路，利用细胞自身的质量控制机制，实现对特定蛋白的精准降解？这一设想，带来了靶向蛋白降解领域的重要突破。
蛋白靶向降解技术为生物医药发展提供了革命性进展，也是目前小分子药物领域最具前景的方向之一。然而，现有主流降解技术虽能高效降解许多胞质或核内蛋白，但对大多数跨膜蛋白的作用十分有限。尽管科学界近年来开发了一系列新技术尝试解决这一问题，但大多依赖于修饰的生物大分子，不具备小分子化合物可口服、免疫原性低、价格低廉等优势。此外，这些技术基本都依赖于内体-溶酶体途径。
能否开发独立于内体-溶酶体途径的跨膜蛋白靶向降解技术呢？面对这一挑战，团队将目光投向了尚未被开发利用的细胞内蛋白降解通路——内质网相关降解途径。核心思路是：设计一种小分子化合物作为“桥梁”，一端钩住内质网上的关键酶，另一端识别并抓住致病的跨膜蛋白，从而“劫持”内质网自身的降解系统，在“质检车间”内就将目标蛋白销毁。
“这个方法之前还没有人尝试。”鲁伯埙说。
开辟跨膜蛋白靶向降解新平台
研究的关键，在于能否找到可以“劫持”内质网降解系统的小分子，进而将目标蛋白“送进”内质网膜，通过内质网系统进行降解。
机缘巧合，团队在前期针对亨廷顿病的致病蛋白降解研究中，的确找到了这样的小分子化合物。
基于此，他们提出了ERADEC（ERAD-engaging chimera）的原创构想。首先以肿瘤免疫治疗的关键靶点PD-L1蛋白为模型进行验证。实验结果显示，在人免疫细胞重构的小鼠肿瘤模型中，ERADEC表现出显著的抗肿瘤效果，甚至优于临床上已广泛应用的PD-L1抗体药物。
更重要的是，ERADEC策略展现出平台技术的潜力，为靶向蛋白降解领域推开了一扇新大门。通过改变目标配体，团队实现了对多种不同跨膜蛋白的降解。这意味着该技术有望被拓展应用于肿瘤、代谢性疾病、神经退行性疾病等多个领域，为针对跨膜蛋白的药物开发打开了全新局面。
肿瘤免疫治疗有望迎来“口服时代”
这项突破性研究源于一个意外。团队在筛选亨廷顿病致病蛋白降解分子的过程中，发现了一个有效小分子，但起初无法解释其作用机制。2022年，这项发现发表于PNAS期刊。
“没有找到科学现象背后的机制，总觉得十分遗憾。”鲁伯埙带领团队又深入探索了一年多，最终将机制锁定在内质网E3连接酶上，从而催生了ERADEC这一全新的技术方向。
值得一提的是，AI for Science的理念在这项研究中得到了充分发挥。团队借助大模型来预测蛋白的三维结构，以及小分子和蛋白的结合模式。“AI工具帮助我们理解了小分子具体结合在什么位置，这些信息对后续的分子改造至关重要。”鲁伯埙介绍。
从观察现象到大胆构想，再到成果发表，用时近十年打磨，团队成功证明了“利用内质网降解系统来靶向膜蛋白”这一全新思路的可行性，这也是国际首个基于ERAD途径开发的靶向降解技术。
对于应用前景，鲁伯埙充满期待：“如果未来能开发出口服药，患者将无需频繁去医院注射，在家即可服药，这将极大地提高治疗可及性和患者生活质量。”
论文链接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00105-4
本报记者 殷梦昊 邓 晗
