从高校到企业，再到患者，复旦上医这支团队，如何促进基础研究、技术创新与临床应用的交叉融合，让创新成果真正惠及患者？
基础医学院抗体工程与新药研发课题组组长、上海合成免疫工程技术研究中心主任应天雷，正带领团队在合成免疫学这一充满无限可能的交叉学科道路上，为重大疾病治疗开辟“主动编程”的新赛道。近日，团队凭借《创新型合成免疫体系的建立与应用》项目斩获2025年教育部科学研究优秀成果奖（自然科学和工程技术）一等奖。
从“杀死细胞”到“调动免疫”的认知飞跃
“从中学开始，我就立志攻克癌症。”怀抱这份初心，应天雷从进入复旦化学系始，就专注研究细胞凋亡的相关机制与应用。深入研究后才发现，肿瘤细胞的“逃逸能力”远超想象，要实现真正的治愈，还需依靠人体自身的免疫系统。于是，他远赴美国国家癌症研究所深造，从化学分子到免疫机制重构知识，完成了从“杀死细胞”到“调动免疫”的认知蜕变。
医学朝着“用好人体潜能”的方向不断推进，但免疫药物研发困难重重：一方面，行业内扎堆仿制，大家挤在已知靶点上“内卷”，原始创新匮乏；另一方面，天然免疫分子如“双刃剑”——细胞因子虽能激活免疫系统杀伤肿瘤细胞，却可能引发高烧、严重炎症反应，甚至造成正常器官损伤；而抗体药物要么分子量太大，难以穿透微小病灶，要么在体内代谢太快，疗效大打折扣。
如何进一步改造天然免疫分子成为应天雷的课题，而合成生物学的“模块化”理念给了他灵感，能不能像搭积木一样，把免疫分子拆解开，再按需求重新拼接？
这个看似简单的想法，却需要打破化学、生物学、医学、工程等学科壁垒。2014年，应天雷回到复旦上医，组建抗体工程实验室，带领团队，将免疫分子改造技术、生物学进化理论与临床需求融为一体，提出“模块功能化”应用观点，并于2021年，牵头成立上海合成免疫工程技术研究中心，率先建立起中国合成免疫研究平台。
“搭积木式”创新
“以前大家把抗体看成一个完整的大蛋白，我们则把它拆成一个个小模块，甚至小元件，像玩乐高一样。”应天雷用“拆积木、搭积木”形象地解释“模块功能化”应用观点。
这一应用新观点破解了天然免疫分子的固有缺陷。“以抗体为例，天然抗体分子量较大，只能通过静脉注射给药，生产成本高昂，且难以穿透潜在靶点，而骆驼等动物的小型抗体虽结构精简，却可能引发人体免疫排斥，存在免疫原性风险。”他说，团队通过模块拆分与重组，成功研发出“全人源单域抗体”，分子量仅为之前的十分之一，不仅保持了全人源序列的安全性，还可制成吸入剂型，大幅降低生产成本，更能精准结合潜在靶点，钻进传统抗体“够不着”的癌细胞。
“模块功能化的应用核心是‘对人体自身免疫分子进行优化’，而非创造全新分子。”应天雷强调。团队的分子构建全部基于人体自身的免疫分子序列，拆分重组后不会产生新的免疫原，从根源上规避了过敏、排斥等风险，保证安全。同时，团队建立了一套包含噬菌体展示、酵母表达、人工智能设计的体外进化体系，让模块在实验室中完成“一代又一代”的迭代优化，最终筛选出符合药物需求的最优组合。“我们不是盲目筛选，而是先设计功能，再通过模块组合实现，相当于‘定制化研发’。”团队成员介绍，这种精准设计的思路，让药物研发从“大海捞针”变成“按图索骥”。
十年间，团队打通了从模块拆分、体外进化到筛选验证的全链条技术平台，为创新生物药研发提供了新范式，让免疫药得以被“精准定制”。
让创新成果治病救人
在模块功能化应用观点的指导下，团队研发的多款新型免疫药物已进入临床试验阶段，在肿瘤、乙肝等重大疾病治疗中展现出良好的效果。
“这是首个在一期临床就展现出有效性的IL-15类细胞因子类药物。”他介绍，细胞因子激动剂FL115是团队的“明星成果”之一，通过模块重组与进化，实现“精准激活”，既保留调动免疫细胞杀伤肿瘤的功能，又显著降低系统性毒性。
目前，FL115已进入二期临床。另一款全人源单域抗体也崭露头角，为呼吸道感染疾病治疗提供了新思路。
这些临床试验成果的背后，是产学研协同的强大力量。“我们专注于早期技术体系研发，企业负责工程优化、中试生产和临床试验组织，各司其职、高效配合。”这种默契让转化效率大幅提升。
让创新活力持续迸发
“我们是一支‘无标签’团队。”应天雷不刻意划分固定职责，而是以兴趣为导向，鼓励成员自由探索，在感兴趣的方向上深耕细作，遇到重大课题攻关时，则迅速组建“攻坚军团”，集中优势力量突破难点。“比如AI分子设计，我们就让计算机专业的成员牵头，生物学和医学背景的成员提出科学问题，大家分工协作、优势互补。”
跨学科合作，难免遭遇“语言不通”的时候。不同学科的术语体系，曾让沟通效率大打折扣。为解决这一问题，团队建立了常态化沟通机制，每周召开面对面会议，让不同背景的成员轮流分享专业知识，针对新兴领域，组织全员从基础学起，逐步打破学科壁垒。
“互不理解是常有的事，但也是创新的最好契机。”他笑着说， “关键是要容忍不同观点，在争论中找到共识。”
通讯员 边欣月
