肿瘤细胞为何无法完全被杀死？是否有更精准的肿瘤治疗方法？这是全球医学研究者多年来试图攻克的重大问题。
复旦大学生物医学研究院罗敏、卢智刚、高海团队联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心赵允团队发现一个全新的、功能高度保守的肿瘤免疫抑制受体CD300ld，有望成为肿瘤免疫治疗新的理想靶点，进一步提升肿瘤治疗有效性。研究成果发表于Nature杂志，日前入选2023年度复旦大学“十大科技进展”。
发现肿瘤治疗新靶点
作为肿瘤细胞抵抗T细胞发挥作用的重要“武器”，髓系细胞是否存在“软肋”？罗敏团队围绕髓系细胞靶点开展深入研究，试图找出它抵御免疫治疗的秘密。
团队挑选出356个在髓系细胞上特异表达的受体，建构小鼠肿瘤模型进行筛选。利用基因编辑技术，他们定点敲除特定受体，观察被敲除的髓系细胞在肿瘤内外的分布，并通过对照判断肿瘤偏好哪些受体。
经过多轮实验筛选，一个名为CD300ld的靶点脱颖而出。一旦它被敲除，髓系细胞就会在肿瘤中显著减少。不仅如此，该靶点还有一个重要特点——特异表达在中性粒细胞上。
中性粒细胞在肿瘤抗免疫治疗中发挥重要作用，但目前还没有中心粒细胞特异的药物靶点。CD300ld表达的特异性，意味着治疗的高安全性和保守性。
“广谱表达的靶点可能存在于多种细胞，因此，化疗或放疗方式都会导致‘杀敌一千、自损八百’。而我们现在开发靶向治疗，就是希望‘只杀敌人、不伤自己’——只杀坏的细胞，不伤好的细胞。”罗敏解释。
不仅如此，CD300ld靶点还显示出有效的抗肿瘤特性。团队在小鼠上测试多种癌症类型，都能达到50%以上的肿瘤生长抑制率。
绘制受配体互作网络“银河系”
长远来看，罗敏还有更宏大的目标——搭建涵盖8000多个细胞表面受配体的互相作用网络大平台。
这一平台的应用前景不言而喻。当今许多生物医学研究的思路是在一堆受配体中筛选出一个反应最强的靶点，对特定场景的依赖性较强。如果能绘制出整个蓝图，就能描绘出任何一个场景中不同细胞周围的网络，研究者只需观察哪些互相作用增强或减弱，就能挑选出几十个药物靶点去验证，从而大大提升科研效率。
实际上，对CD300ld靶点的配体谱系研究就是这个宏伟计划的一小部分。“它是这个平台中的一颗‘星星’，而我们想要知道整个‘银河系’是什么样，然后我们可以再挑选‘星星’。”罗敏现在还难以估计建立完整平台的耗时，但他们正在以每年做几百个蛋白的速度推进，“肯定有一天能把图谱给填完”。
“现在免疫治疗的有效性正在逐级增加，从以前的有效率不超过5%，现在上升到>10%。希望我们的工作能让这一工作再上一个台阶。”不论如何，罗敏期待有一天，她的研究最终转化为临床使用的药物，为挽救广大肿瘤患者生命做出贡献。
