青少年时期是大脑发育、重建和成熟的关键窗口，许多内外化问题的发生风险陡然增加。青春期结构性神经发育对于增强认知功能和心理健康具有重要意义。深入了解青少年结构性神经发育的人群异质性及其神经生物学基础对于理解社会行为、心理健康干预、个性化医疗发展和公共政策的制定具有重要意义。
复旦大学大数据学院林晓蕾、Barbara J. Sahakian和冯建峰研究团队基于数据科学视角，利用大型多中心青少年纵向队列（IMAGEN；14-23岁）的结构磁共振、行为认知和基因/甲基化组学数据，识别了青少年人群中三种不同的全脑灰质（gray matter volume; GMV）结构发育模式（正常发育、低发育和晚发育）及每种模式对应的神经认知发育轨迹：正常发育亚组GMV持续下降，且在基线和随访均具有较高的神经认知功能；低发育亚组GMV持续下降，然而GMV峰值低于正常发育组，且在随访处具有较差的神经认知功能；晚发育亚组GMV先升后降，神经认知功能在基线时虽然较差，但随时间改善且在最后一次随访时成功追赶。研究团队进一步结合ABCD青少年纵向队列（ABCD; 9-11岁）和英国生物样本库（UK Biobank; 37-73岁）将该研究从青少年期延伸到儿童期和成年中晚期，并发现低发育亚组与童年期不良环境引起的表观遗传改变有关，而晚发育亚组则主要与遗传因素有关，且青少年期的结构性神经晚发育并不会造成成年期不良社会经济相关结局。该研究第一次基于纵向发育轨迹探讨了青少年期结构神经发育的个体异质性、其潜在基因/环境影响因素和长期影响，对社会、学校、家庭教育决策的实行有着重要的参考意义。
7月15日，该研究成果以“Investigating grey matter volumetric trajectories through the lifespan at the individual level”为题发表在《自然》杂志子刊《自然·通讯》(Nature Communications)上。
青少年期纵向脑发育特征的识别及不同的行为认知特征
该研究纳入了IMAGEN中至少有两次神经影像随访共计1,543名青少年，首先面对重复测量纵向数据利用随机效应模型估计脑区特异性个体灰质体积发育系数，再在主成分分析降维后用K-means聚类方法将青少年人群分为三类。两组人有着与该时期内正常脑发育轨迹相匹配的发育特征，即总体脑灰质体积呈现下降趋势，但在基线脑灰质体积上有所不同；其中有较高基线脑灰质体积的为第一组，且该组总认知分数最高，较低体积的为第二组。剩余一组人的脑发育轨迹则相反，呈现上升趋势，仅包含不到总人群的5%。这组人与前两组相比，脑发育轨迹差异最大的主要在执行功能（executive function）所在的区域。由于人群里灰质体积随年龄通常表现为上升在9岁左右到达峰值后下降的倒U形曲线，研究团队将第三组概括为晚发育的一组。
图一：青少年期不同结构神经发育模式识别
与第一组相比，第二组在神经认知表现（Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery；CANTAB）和精神疾病风险上，最后一次随访时相较基线出现持续下降的趋势。与之相反的是，虽然第三组神经发育延迟者在基线时表现出较差的神经认知表现，包括空间工作记忆和决策调整等任务，并且有着显著增加的注意力缺陷多动障碍（Attention-deficit/hyperactivity disorder; ADHD）症状，但可随着大脑成熟逐渐改善。然而第三组的抑郁症状却明显增加。
图二：不同结构神经发育模式对应的神经认知表现
不同脑发育特征相关的基因环境因素
为了进一步识别脑发育特征有关的基因和表观遗传变异，研究者进行了全基因组（Genome-wide association study; GWAS）和表观基因组（Epigenome-wide association study; EWAS）关联分析。由于IMAGEN的样本量有限，研究者将两组间回归所得最大区别的前十个脑区作为预测变量，通过在另一个有近10000人的大型儿童样本中ABCD里估计参与者被归于某组的倾向性评分连接不同的数据集，识别出与晚发育（即第三组）有关的一个独立基因座。该基因座定位在与神经发育和凋亡有关的CENPW基因上。并且，晚发育有关的全基因组评分（polygenic score; PGS）和该基因相关评分（CENPW score）都在IMAGEN中被发现与第三组以及第三组所表现出来的神经认知表现特征有着明显的关系。
图三：晚发育亚组相关基因位点
接着，研究者发现了一个与第二组有关的表观遗传甲基化位点（cg06064461），并确认了该位点的甲基化水平在家庭鼓励与脑灰质体积可达峰值之间的中介效应。这个位点定位在ATF2和MIR933基因上。这两个基因通过调节脑源性神经营养因子介导神经退化和神经发生等过程。
图四：第二组相关表观基因位点及环境影响
青少期脑发育特征对成年中后期发展影响
为了进一步识别青少年期脑发育特征对于成年中后期发展的影响，研究者同样在UK Biobank中计算了晚发育有关的PGS和CENPW分数，并发现这些分数与总灰质体积的负相关关系，说明第三组发育迟缓中青少年期至成年早期的并不能使其达到正常发育过程中的峰值水平。然而，非优效性检验结果显示，晚发育对于成年期社会经济结局、精神健康以及认知的不良影响是有局限性的。
图五：基因相关的晚发育对于成年中后期的局限作用
这项工作首次通过跨度接近十年的青少年纵向脑影像数据揭示了个体脑发育异质性以及群体脑发育的聚类性，并通过构建不同年龄段大型数据集之间的联系，整合描述了青少年期脑发育异质性的起因和影响。
本文第一作者为复旦大学大数据学院直博生施润叶、类脑智能研究院博士后项诗童和研究员贾天野，通讯作者为复旦大学大数据学院林晓蕾副教授、剑桥大学、复旦大学特聘教授Barbara J. Sahakian和冯建峰教授。该研究获得国家自然科学基金、科技部重点研发计划、上海市市级科技重大专项等计划的支持。
论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-50305-0
