不受控的快速增殖是癌细胞区别于正常细胞的关键特征。在癌细胞中，以大分子合成及细胞分裂为目的的能量代谢通路被异常激活，而与增殖无关的代谢通路则受到抑制。从恢复癌细胞正常代谢的角度出发，研究者们发现了肿瘤治疗的重要靶点。但迄今为止，绝大多数靶向代谢的药物和疗法均聚焦于抑制过度激活的代谢通路，而多种代谢通路之间的代偿效应严重阻碍了该思路的临床疗效。
近日，复旦大学材料科学系/聚合物分子工程国家重点实验室步文博教授团队颠覆性提出基于营养素纳米化技术的代谢重激活新策略用于肿瘤治疗。在研究中，团队以黑色素瘤为例，通过纳米营养素激活癌细胞被抑制的代谢通路，发现该策略拥有令人振奋的抗癌效果，该研究不但有助于临床的联合治疗，还为肿瘤治疗提供了全新范式。6月11日，相关成果以《基于营养素的黑色素瘤代谢重激活疗法》（“Nutrient-delivery and metabolism reactivation therapy for melanoma”）为题发表于《自然-纳米技术》（Nature Nanotechnology）。
在研究中，团队首先提出如何针对不同肿瘤选择受抑制的代谢通路进行激活。在此，他们发现肿瘤细胞中大多数受抑制的代谢通路，是肿瘤起源组织-细胞类型特异性代谢。例如，皮肤黑色素瘤（SKCM）起源于黑色素细胞，合成及分泌黑色素是其重要的功能。而在晚期及转移性SKCM患者中，黑色素合成代谢通路显著下调（图1a），并且与患者生存期呈负相关（图1b）。
图1. 黑色素合成代谢在SKCM 原发性和转移性患者基因组富集分析中的得分（a）以及黑色素合成代谢与SKCM患者5 年生存率的关系（b）
而能否高效、特异性激活目标代谢通路，是代谢重激活策略成败与否的关键。在该研究中，研究人员并未大规模筛选酶激活剂，而是巧妙地将目光投向机体所需的营养物质，如氨基酸、糖类、维生素等，因其可作为天然底物激活特定的代谢通路。如酪氨酸作为黑色素合成的底物，可刺激黑色素合成。更值得一提的是，营养物质安全、易得，且患者依从性好。然而，小分子营养物质在体内的生物利用度十分有限，采用常规手段无法在癌细胞内补充具有治疗剂量的营养物质实现对特定通路的高效激活。
为了解决这一技术瓶颈，在这项最新研究中，研究人员创新性提出营养物质纳米化的新技术，仅仅利用机体中已有的营养小分子构建纳米营养素，利用其与细胞膜的亲和性及癌细胞对纳米材料的胞吞作用，克服了癌细胞通过膜转运受体对摄取营养物质的限制，在短时间内数倍提升特定营养物质的含量，从而显著激活癌细胞被抑制的代谢通路。
如图2所示，通过构建不饱和脂肪酸-酪氨酸-甘露糖三嵌段两亲分子，将酪氨酸制备成靶向黑色素瘤的可降解两亲纳米胶束，可在12小时内显著提升胞内酪氨酸的含量约8倍（补充游离酪氨酸提高仅3倍左右）。
图2. 酪氨酸纳米胶束(MTyr-OANPs)的合成、表征及胞内递送酪氨酸的效率
研究发现，酪氨酸纳米胶束通过提高黑色素合成相关酶的活性及表达、促进黑色素小体的合成等途径，显著激活了黑色素瘤细胞的黑素合成及分泌。与此同时，黑色素瘤细胞增殖也得到了显著抑制。
图3. MTyr-OANPs 促进黑色素生成并抑制黑色素瘤细胞生长
在机制方面，团队揭示出黑色素瘤的黑色素合成与糖酵解代谢之间存在相互作用。黑色素合成的中间代谢产物5，6-吲哚醌，可以抑制糖酵解关键酶-丙酮酸脱氢酶（PKM）的活性，从而干扰癌细胞糖代谢抑制其增殖（图4）。
图4. MTyr-OANPs激活黑色素合成与抑制黑色素瘤细胞增殖的机制分析
研究结果显示，酪氨酸纳米胶束在体内可靶向黑色素瘤（靶向效率4.4%），对小鼠和人来源的黑色素瘤（包括BRAF突变型/野生型）均发挥了较好的抗肿瘤效果，且对BRAF野生型肿瘤效果更好（图5）。研究指出，这可能与BRAF突变黑色素瘤中调控黑色素合成的转录因子MITF过度泛素化有关，从而为该纳米药物的临床应用提供了科学依据。
图5. MTyr-OANPs 在小鼠体内的抗肿瘤活性
更令人惊喜的是，黑化的黑色素瘤细胞表现出对热应激的抵抗下降。而黑色素作为一种天然的光热试剂，具有优异的光热转化性能。在酪氨酸纳米胶束和近红外光的共同作用下，小鼠黑色素瘤在治疗第6天得到了根除，且在观察的49天内无复发。这说明，重新激活肿瘤代谢通路后在肿瘤内部大量积累的代谢产物和表型重塑，将有助于联合已有临床治疗手段实现协同抗癌（图6）。
图6.表型重塑增强了黑色素瘤细胞对光热治疗的敏感性
据悉，该研究首次提出的基于营养物质纳米化技术的“代谢重激活”新策略，为肿瘤治疗开辟了新方向并提供了新技术方法，有望成为肿瘤代谢治疗的新范式。通过揭示被抑制代谢通路与细胞及增殖之间的关系，可为肿瘤治疗提供新的靶点；更重要的是，代谢重激活后的肿瘤表型变化和代谢产物积累，可为联合临床已有治疗手段提供新的契机。最后，研究人员指出，他们正在着手其它类型难以根治的实体肿瘤，该疗法的革新技术有望实现多种肿瘤的特异性代谢治疗。
同济大学附属第十人民医院与复旦大学材料科学系联合培养博士后、同济大学生命科学与技术学院助理教授陈杨、同济大学附属第十人民医院副研究员王超超和研究员吴叶林为该论文的共同第一作者；复旦大学材料科学系/聚合物分子工程国家重点实验室教授步文博、澳大利亚悉尼科技大学/宁波东方理工大学（筹）院士金大勇、复旦大学附属华山医院皮肤科教授吴金峰为论文共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金项目、上海市教委创新重大基础项目等经费支持。
论文链接：https://doi.org/10.1038/s41565-024-01690-6
