2024年5月1日，复旦大学生物医学研究院/复旦大学附属儿科医院邢清和教授团队与郑州大学第三附属医院朱长连教授团队合作在《自然-医学》（Nature Medicine）杂志以研究长文形式发表题为“Exome-sequencing reveals genetic heterogeneity and clinically actionable findings in children with cerebral palsy”的研究论文。该研究系统地揭示了中国人群脑瘫患者的遗传学特征，完善了脑瘫相关基因谱和突变谱，为脑瘫的基因诊断、个体化治疗、生育咨询和相关机制研究提供了重要参考依据，也为开展脑瘫的早诊断、早干预或新生儿筛查创造了条件。
脑性瘫痪（简称脑瘫）是最常见的儿童运动功能障碍性疾病，指一组持续存在的因大脑发育早期的非进行性损伤所导致的运动障碍和姿势异常症候群，且常伴有全面发育迟缓/智力障碍、癫痫、语言障碍、视觉障碍和自闭症谱系障碍等。由于脑瘫是根据临床表型而非病因学定义的疾病，具有高度的病因学异质性，因此多数脑瘫患儿的确切病因仍不清楚。
临床流行病学研究发现，宫内生长受限、宫内感染、宫内缺氧、早产、低体重、出生窒息等是重要的脑瘫风险因素。由于很多具有已知风险因素暴露史者没有罹患脑瘫，而较多脑瘫患儿也没有已知的风险因素暴露史，仅依赖已知风险因素解释脑瘫的病因有较大局限性，这提示遗传因素在脑瘫病因学中或发挥重要作用。
对于致病基因明确的脑瘫患者，遗传学分析具有功能学和影像学等常规检查无法比拟的优点。例如，基因诊断可以在临床症状出现以前进行确诊，从而为早干预创造条件，实现早诊断；不少具有相似临床症状的疾病容易被误诊，并有可能因误诊而贻误治疗，失去最佳康复机会，进行遗传学分析可助力减少误诊；基因诊断属于病因学诊断，可以为科学地制定治疗方案提供依据，有助于实现确诊。但是，脑瘫病因异质性为相关遗传学研究带来了巨大挑战。
有鉴于此，科研团队历时十余年对1578例脑瘫患者进行了遗传学研究。研究结果显示，采用外显子组测序可使24.5%（387例）的患者明确遗传学病因。其中，有327名携带致病或可能致病（P/LP）的单核苷酸变异（SNVs）、57名患者携带P/LP的拷贝数变异（CNVs）、1名患者携带位于同一基因TBCD的P/LP的CNV和SNV、2名患者携带位于不同基因上的P/LP的SNVs和CNVs。相关SNVs变异分布于219个致病基因上，包括66个重复检出基因和最常见检出基因KDM5C。进一步基于临床特征的分析结果显示，伴发全面发育迟缓/智力障碍脑瘫患者的遗传学诊断率为32.4%，影像学检测结果提示脑发育不良脑瘫患者的遗传学诊断率为40.3%，诊断率均显著高于整体水平。
基于脑瘫已知风险因素的研究结果显示，在脑瘫的病因学中，环境因素与遗传因素存在明显的交互作用，具有不同脑瘫风险因素暴露史脑瘫患儿的遗传学诊断率差异显著，尤其是有出生窒息史脑瘫患者的遗传学诊断率高达30.3%，显著高于没有出生窒息暴露史患者的遗传学诊断率。这说明，大约1/3的具有出生窒息史的脑瘫患者的直接病因为遗传变异而不应归因于出生窒息。对于这些患者来说，出生窒息和脑瘫具有共同的遗传学病因，这也为客观论证出生窒息和脑瘫的相关性提供了有说服力的遗传学证据。
该研究还观察到，基因检测可为8.5%（33例）获得遗传学诊断的脑瘫患者的精准治疗提供指导，其中21例属于遗传代谢病的范畴，如携带MMACHC变异的脑瘫患儿可以通过补充维生素B12、甜菜碱或者叶酸来纠正代谢异常，使其临床预后得到明显改善。
该研究系统地揭示了中国人群脑瘫患者的遗传学特征，完善了脑瘫相关基因谱和突变谱，这为脑瘫的基因诊断、个体化治疗、生育咨询和相关机制研究提供了重要参考依据，也为未来开展脑瘫的早诊断、早干预以及新生儿筛查创造了条件。
论文共同第一作者为复旦大学附属儿科医院/生物医学研究院王妍龚博士、郑州大学第三附属医院许毅然博士、郑州大学附属儿童医院周崇臣教授、复旦大学附属儿科医院/生物医学研究院成业博士。共同通讯作者为复旦大学生物医学研究院/复旦大学附属儿科医院的邢清和教授、郑州大学第三附属医院朱长连教授。本研究得到了上海市科委、国家自然科学基金委、科技部、上海市卫健委、河南省科技厅及卫生建康委的资助和支持。
