复旦大学附属眼耳鼻喉科医院（上海市五官科医院）领衔，1月25日，在顶级医学杂志《柳叶刀》（The Lancet，影响因子：169）以长文形式发表了题为“AAV1-hOTOF Gene Therapy for Autosomal Recessive Deafness 9: a single-arm trial”（AAV1-hOTOF基因治疗常染色体隐性遗传性耳聋9：一项单臂研究）的全球首个遗传性耳聋基因治疗的临床试验研究。
该临床试验共有6名OTOF突变耳聋患儿接受了基因治疗。通过耳部微创的方式，将该药物一次注射到患者内耳，随访期间展示出良好的安全性和耐受性。5名患儿在接受治疗后听力和言语功能得到明显恢复。这是全球第一个取得疗效的耳聋基因治疗临床试验，也是该领域目前成系统的、病例数最多的临床试验，也是全球第一项双AAV载体的人体试验（first-in-human）。该研究在国际上首次证明基因治疗在遗传性耳聋患者临床治疗中的安全性和有效性，展现了基因治疗对治愈遗传性耳聋的应用潜力，开启耳聋基因治疗新时代。
“快看，他敲门有声音了！”颜女士（化名）眼含泪水激动地喊道。颜女士面前，她的患有先天性耳聋的2岁儿子牛牛（化名）正兴奋地对着门又敲又拍，嘴里还咿咿呀呀的。“1岁多时，我们发现他对任何声音都没反应，也不能讲话。”
正当颜女士陷入绝望的时候，她听说眼耳鼻喉科医院启动了针对OTOF基因突变导致的先天性耳聋基因疗法临床试验，便立刻预约了舒易来主任医师的门诊。经过检查评估，牛牛的情况符合治疗要求，参加了这项临床试验。经过一个月的治疗，牛牛终于能听到声音。
据悉，像牛牛这样的先天性耳聋患者全球高达2600万，我国每年新生约3万聋儿，其中60%与遗传因素也就是基因缺陷相关。然而，目前临床上尚无任何治疗药物。
随着生物医药技术的革新和发展，基因治疗被认为是根治遗传性耳聋最有潜力的策略之一。基因治疗能够通过递送载体将具有正常功能的基因直接递送到内耳，表达功能正常的蛋白，恢复正常功能，从而在根本上恢复或改善耳聋患者听力。
为了解决遗传性耳聋无药可医这一世界难题，舒易来教授深耕耳聋基因治疗领域十余年，带领团队联合多方合作，最终研发出针对OTOF基因突变的耳聋基因治疗药物（RRG-003），并自主创新开发出精准、微创的耳部递送路径和装备。
OTOF基因（表达耳畸蛋白）的致病突变会引起常染色体隐性遗传性耳聋（DFNB9）。我国婴幼儿听神经病人群中，因OTOF基因突变致聋的发病率高达41%。OTOF基因主要参与耳蜗内毛细胞突触囊泡释放神经递质，从而大脑能感受声音。为了克服大基因内耳递送难题，研究团队利用AAV的双载体递送系统，即由两个AAV载体携带OTOF基因，恢复了OTOF耳聋动物模型的蛋白表达，显著改善了听力。舒易来说：“打个比方，一辆车搬不动它，需要两辆车一起搬，药物注射入人体后，这两辆车需要合并起来，形成了一个完整的基因发挥作用。”同时，团队在小鼠和猴模型中进行了安全性评估。基于这些研究基础，2022年6月，该项目获得复眼耳鼻喉科医院伦理批准。2022年10月，团队正式发起临床试验招募，并随后实施全球首例遗传性耳聋患儿的基因治疗。之后，从大龄儿童到小龄儿童，陆续纳入多例患者完成基因治疗。目前最长的患者随访时间已达1年以上，患儿已经可以进行日常对话。
为贯彻落实《上海市促进基因治疗科技创新与产业发展行动方案（2023-2025年）》，眼耳鼻喉科医院成立“基因和细胞治疗中心”，开展耳聋、眼病和头颈肿瘤等基因和细胞治疗。
眼耳鼻喉科医院舒易来教授、李华伟教授、王武庆教授以及哈佛大学医学院陈正一教授、东南大学柴人杰教授为本文的共同通讯作者。眼耳鼻喉科医院的吕俊博士生、王会博士、程晓婷主治医师、陈玉鑫助理研究员以及王大奇助理研究员为本文的共同第一作者。
原文链接：https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02874-X/fulltext
