复旦大学附属肿瘤医院教授邵志敏、研究员江一舟团队联合复旦大学生命科学院和人类表型组研究院，以及上海市生物医药技术研究院的研究人员历时5年攻关，终于发布消息，占乳腺癌患者总数约7成的腔面型乳腺癌，有望获得“分型而治”，疗效进一步获得提升。邵志敏和江一舟领衔研究团队绘制了全球最大的腔面型乳腺癌多组学全景图谱，并提出“复旦腔面四分型”基础上的精准治疗策略。该项重要成果已于近日发表在《自然·遗传学》（Nature Genetics）。
攻关乳腺癌治疗“瓶颈”，原创分型精准治疗新理念
乳腺癌已成为我国女性最常见的恶性肿瘤，且发病率还在快速升高，“红颜杀手”的威胁愈发成为笼罩在女性健康上的一层阴霾。“如今乳腺癌的治疗手段丰富了很多，疗效也获得了很大提升”，肿瘤医院大外科主任兼乳腺外科主任、复旦大学肿瘤研究所所长邵志敏从事乳腺癌的临床诊治和科学研究已有30余年，他为乳腺癌治疗方案的不断进步感到由衷欣喜，但也深刻地感受到当前的治疗水平还有很大提升空间。
“乳腺癌的治疗可以说有三次重大的变革，第一次是根治术的开展，第二次是全身系统治疗的应用，第三次是本世纪初乳腺癌分型治疗的提出”，邵志敏指出，目前临床上主要根据雌孕激素受体以及人表皮生长因子2（HER2）的表达情况，将乳腺癌分成腔面型乳腺癌，HER2阳性型乳腺癌，以及三阴性乳腺癌，分别对应着以内分泌治疗、抗HER2靶向治疗和化疗为主要手段的系统治疗方案。这样的分型治疗大大提升了乳腺癌患者的预后，但即便如此，仍有约三分之一的患者最后会出现耐药和复发转移。如果制定更精准、更有效的治疗方案，是当下乳腺癌治疗的“瓶颈”问题。
如何突破“瓶颈”，引领乳腺癌治疗的新一轮变革？邵志敏给出了自己的设想：“越来越多研究证实，传统分类下的各类型乳腺癌并不是单一的疾病，而是一群复杂疾病的合集。只有亚型分得越精细和准确，治疗才能更精准，疗效才能进一步获得提升。”在此基础上，邵志敏带领团队提出了分子分型指导下的乳腺癌精准治疗，即“分型精准治疗”的理念：将传统的乳腺癌分类进一步划分成更精细的分子分型，找到各个分子分型最重要的靶点分子并针对性开展精准治疗。
邵志敏团队首先瞄准了缺少针对性治疗手段的三阴性乳腺癌，他们大胆假设、小心求证，历时5年建立三阴性乳腺癌“复旦四分型”。该研究发表在肿瘤学顶级期刊《癌细胞》（Cancer Cell），并获评全球乳腺癌年会“年度进展”。邵志敏团队根据各亚型的分子特点和治疗靶点进一步制定了对应的精准治疗方案，并随即在 “难治性”三阴性乳腺癌患者中开展了一系列临床试验。“分型精准治疗”策略针对这些患者的有效率达到了传统化疗的三倍。
有了前期的成功经验，邵志敏教授的下一个目标则是在更大的患者群体中开展分型精准治疗，全面提升乳腺癌患者的疗效和预后。
瞄准对抗乳腺癌“主战场”，首提腔面型乳腺癌“复旦四分型”
如果说三阴性乳腺癌是最难啃的“硬骨头”，腔面型乳腺癌更像是对抗乳腺癌的“主战场”。临床上近7成的初诊患者，以及超过半数的复发转移患者都是腔面型。“内分泌治疗是这类乳腺癌主要的治疗手段之一。但我们经常会看到临床表现非常相似的患者，同样是吃内分泌药，有的就可以长期控制疾病，有的就会在不同的时间点出现内分泌耐药和复发转移，这说明腔面型乳腺癌其实也是一个异质性很强的群体”，邵志敏教授说到，“不能只是简单地加减治疗强度和时间，而是应该更精细地分类，给到个体化的治疗方案”。
明确研究目标后，邵志敏和江一舟带领研究团队，联合复旦大学生命科学院/人类表型组研究院石乐明教授、郑媛婷教授团队，以及上海市生物医药技术研究院黄薇教授团队共同组成了攻关联盟。通过对基因组学、转录组学、代谢组学和蛋白组学的深入分析，研究团队证实腔面型乳腺癌的确不是传统认识中的单一类型——腔面型乳腺癌不仅拥有自己的“家族”，家族中还有不同的亚型，且不同亚型之间分子特征迥异，对不同治疗方案的敏感性也大相径庭。
研究团队综合生物信息大数据特征，将腔面型乳腺癌精准划分为4个亚型：经典腔面型（SNF1）、免疫调节型（SNF2）、增殖型（SNF3）和RTK驱动型（SNF4）。 “我们发现在所有腔面型乳腺癌四个亚型中，‘RTK驱动型’患者的预后最差，内分泌治疗几乎无效。这提示我们需要进一步探索其潜在机制，加快针对这一亚型药物研发和治疗方案的创新。”邵志敏教授强调。
这是全球首次基于多维大数据系统提出的腔面型乳腺癌分类标准，为实现腔面型乳腺癌精准治疗和“一患一策”的临床实践奠定了重要基础。
最新方案全面上线，“分型精准”临床试验现已正式启动
不同亚型独特的生物学行为或基因表达是腔面型乳腺癌临床转化研究过程中的“灯塔”，这将改变以往腔面型乳腺癌治疗“一把尺子衡量一群人”的治疗困境，有助于临床专家对这些患者“分类而治”。
邵志敏团队首先根据腔面型乳腺癌各亚型的特点，提出了 “腔面型乳腺癌分子分型基础上的精准治疗策略”。研究团队发现，“免疫调节型”亚型富含免疫细胞，提示这类肿瘤可以采用免疫检查点抑制剂治疗；“增殖型”亚型细胞周期通路高表达、DNA损伤修复缺陷，提示该类患者可以采用CDK4/6抑制剂与PARP抑制剂治疗；而“RTK驱动型”的特点是RTK及其通路的显著表达，提示该类患者可以考虑采用RTK通路抑制剂治疗。
研究团队随后收集整理了复旦大学附属肿瘤医院和国内多个医院上千例腔面型乳腺癌用药和疗效的真实世界数据，证实了腔面型乳腺癌“复旦分型”可以很好地预测不同药物的治疗效果。团队同时前瞻性收集了不同分型腔面型乳腺癌的患者来源类器官模型（PDO）并开展大规模药敏检测，进一步证实了“分型精准”策略的有效性。
基于上述研究结果，邵志敏带领复旦大学附属肿瘤医院乳腺癌多学科团队启动了多项针对腔面型乳腺癌的精准治疗临床试验，在进一步验证“分型精准”策略的同时尽快使研究成果服务于患者。针对早期和局部晚期患者，团队设计了腔面型乳腺癌“复旦分型”指导下的精准新辅助治疗平台型临床研究（FASCINATE-N），旨在探索精准治疗下最快缩小肿瘤的方案，为不适合手术的患者提供手术机会。针对晚期腔面型乳腺癌患者，团队则面向不同亚型设计了多个临床试验，如ENIGMA临床试验专注于“免疫调节型”，旨在为晚期患者提供更合适、更精准的治疗选择。
邵志敏及研究团队首次提出了基于多维大数据的腔面型乳腺癌分类标准，为这群患者的精准治疗和个体化临床实践了新的方向。“分型精准”的治疗策略也有望引领乳腺癌诊疗模式继手术治疗、全身治疗和分型治疗后的又一次变革，为更多乳腺癌患者点亮希望之光。
本文的共同一作分别为金希、周逸凡、马丁、赵珅、林偲进，通讯作者为邵志敏教授和江一舟研究员。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41588-023-01507-7
