近期，复旦上医科研团队取得了多项突破。敲黑板！一起看看2023年9月的科研成果吧！
近期主要科研成果
陆路/姜世勃团队合作研发的PLpro小分子抑制剂率先获批临床批件
近日，复旦大学基础医学院陆路/姜世勃团队与清华大学药学院何伟教授等团队联合研发的木瓜蛋白酶样蛋白酶（Papain-Like Protease, 简称PLpro）小分子抑制剂HL-21获得国家药品监督管理局（NMPA）核准签发的《药物临床试验批准通知书》，成为全球首款进入临床开发的PLpro抑制剂药物。
洪佳旭团队开发瞬时靶向基因编辑技术实现小鼠病毒性角膜炎完全治愈
近期，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院洪佳旭主任医师和上海交通大学系统生物医学研究院研究员蔡宇伽开发了名为HELP的瞬时靶向基因编辑技术实现了小鼠病毒性角膜炎的完全治愈。HELP技术使用类病毒载体（VLP），以mRNA的形式递送CRISPR-Cas9基因编辑工具，使得Cas9酶在体内停留时间很短，可更大程度地降低脱靶风险、减少免疫反应,并将该技术推进到了临床试验阶段。洪佳旭主任医师、蔡宇伽研究员作为共同通讯作者，在 Molecular Therapy 期刊上发表了题为：In Vivo CRISPR Gene Editing in Patients with Herpes Stromal Keratitis 的研究论文。
周玉峰课题组与合作者揭示西兰花成份吲哚三甲醇防治炎症性肠病的新机制
2023年9月5日，复旦大学生物医学研究院/附属儿科医院周玉峰团队与伦敦国王学院的Christer Hogstrand团队合作在Nature communication杂志上发表论文“Aryl hydrocarbon receptor utilises cellular zinc signals to maintain the gut epithelial barrier”， 揭示西兰花中富含的吲哚三甲醇（I3C）能够通过激活芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor, AhR）促进肠道对锌元素的吸收可用来防治炎症性肠病,这一发现为贫困地区人群锌元素的摄取和全球范围内炎症性肠病的预防提供了一种简单、廉价的解决方案，即通过膳食摄取富含AhR配体的食物以缓解锌元素摄取不足的情况，也是药食同源理念的一种体现。
罗敏/卢智刚/高海合作团队报道肿瘤免疫治疗新靶点
2023年9月6日，复旦大学生物医学研究院罗敏/卢智刚/高海合作团队和中国科学院分子细胞科学卓越创新中心赵允团队合作在 Nature杂志在线发表题为CD300ld on neutrophils is required for tumour-driven immune suppression的研究文章。该研究发现一个全新的、功能高度保守的肿瘤免疫抑制受体CD300ld。CD300ld在PMN-MDSCs上特异性高表达，是调控PMN-MDSCs募集及免疫抑制功能的关键受体。靶向CD300ld能够通过抑制 PMN-MDSCs的募集和功能，重塑肿瘤免疫微环境，从而产生广谱抗肿瘤效果。CD300ld靶点显示出很好的安全性、保守性，抗肿瘤有效性、及与PD1 靶点的协同性，有望成为肿瘤免疫治疗新的理想靶点。
张琰青课题组解析人源有机阴离子转运体OATP1B1冷冻电镜结构
2023年9月6日，复旦大学生物医学研究院张琰青团队在Cell Research杂志在线发表题为Cryo-EM structures of human organic anion transporting polypeptide OATP1B1的研究文章。该文章综合使用单颗粒冷冻电镜技术、分子动力学模拟以及功能转运实验，首次解析了OATP1B1和多种内源性底物以及外源药物的高分辨结构，揭示了OATP1B1与不同底物之间的结合模式，同时捕获了OATP1B1向外和向内开口的两种构象，为理解OATP1B1的转运机制提供了结构基础。
袁鹏合作发明单细胞精度下活体双光子刺激诱发光遗传学控制新方法
2023年9月7日，复旦大学脑科学转化研究院青年研究员袁鹏与美国耶鲁大学Grutzendler团队合作，于iScience在线发表文章“Single cell in vivo optogenetic stimulation by two-photon excitation fluorescence transfer”。该研究开发了一种新的方法，通过将荧光蛋白或者有机染料置于光遗传学通道附近的位置，随后使用双光子激发它们从而有效激活临近的光遗传学通道。该方法打破了现有双光子刺激效率所具有的局限性，为一些难以进行活体成像的实验提供了新的可能。
屈前辉课题组与合作者报道糖基磷脂酰肌醇转酰胺酶与配体的复合物结构和自抑制机制
2023年9月8日，中国科学院分子细胞卓越创新中心（上海生化与细胞所）的李典范课题组与复旦大学生物医学研究院的屈前辉课题组在Nature Communications上合作发表了题为Structures of Liganded Glycosylphosphatidylinositol Transamidase Illuminate GPI-AP Biogenesis的研究成果，揭示了糖基磷脂酰肌醇转酰胺酶复合物（GPI-T）识别广泛底物的结构基础和防止意外剪切的自抑制机制。
黄荷凤院士团队发现Au-Kline综合征谱系疾病新致病基因
近日，Protein & Cell发表了黄荷凤院士团队的最新研究成果：“Biallelic variants in RBM42 cause a multisystem disorder with neurological, facial, cardiac, and musculoskeletal involvement（RBM42双等位基因变异导致神经、面容、心脏和肌肉骨骼的多系统异常）”。本研究基于临床获得的罕见病例，通过家系全外显子组测序，发现RBM42可能是常染色体隐性遗传神经发育障碍综合征的新致病基因。在此基础上，利用细胞、真菌和小鼠模型，研究基因型与表型的相关性。本研究首次将RBM42基因与人类具体疾病相关联，为进一步了解RNA结合基序蛋白的生物学意义奠定基础，并为相关疾病诊断和治疗提供理论依据。
余发星团队揭示ChREBP: MLX介导糖脂转化促进肝癌进展的机制及靶向策略
2023年9月9日，复旦大学生物医学研究院暨复旦大学附属儿科医院余发星课题组于Oncogene在线发表题为Glucose-induced and ChREBP: MLX-mediated lipogenic program promotes hepatocellular carcinoma development的研究论文。揭示MLX促进肝细胞癌（HCC）进展的功能，并提出抑制ChREBP: MLX活性可作为 HCC治疗的潜在方案。该研究表明ChREBP: MLX介导的糖脂转化程序在 HCC的进程中是必需的，抑制 ChREBP: MLX转录因子功能或可作为HCC治疗的潜在方案。ChREBP: MLX处于葡萄糖及脂肪两种主要营养及代谢物的转化中枢，可能受到多种信号的精细调控，揭示其相关分子机制可能为肿瘤治疗带来新的方向。
王勇波团队合作揭示剪接因子调控细胞周期促进肺癌进展的新功能与机制
近日，Cell Reports杂志发表了复旦大学基础医学院王勇波团队与南通大学医学院解刚才团队的合作研究：“PUF60 promotes cell cycle and lung cancer progression by regulating alternative splicing of CDC25C”。该研究揭示了PUF60通过可变剪接调控细胞周期促进肺癌进展的新功能与机制，为剪接异常在细胞周期进展及癌症发生发展的作用提供了新的认识。
彭勃/饶艳霞团队解析小胶质细胞的老龄化进程
复旦大学脑科学转化研究院彭勃/饶艳霞团队长期专注于小胶质细胞更替的研究。该团队在其前期研究的基础上，利用多种研究手段，进一步解析了小胶质细胞的老龄化进程，并首次在非老龄化的动物脑内引入了老龄化细胞，为解析老龄化小胶质细胞对机体的影响提供重要研究手段。该研究成果以Transcriptional and epigenetic decoding of the microglial aging process为题于2023年9月11日发表在Nature Aging上。
王作云/梁春敏团队发现K-RAS突变诱发肺腺癌的新机制
2023年9月12日，复旦大学基础医学院人体解剖与组织胚胎学系王作云和梁春敏团队于Signal Transduction and Targeted Therapy杂志在线发表了题为“CBX4 deletion promotes tumorigenesis under KrasG12D background by inducing genomic instability”的工作。该研究揭示了PRC1家族重要成员CBX4的缺失会影响基因组稳定性，并在KrasG12D突变背景下通过调节P15，P16等凋亡相关基因的表达，使大部分细胞在初始阶段凋亡，而存活细胞的多种肿瘤相关基因和Hippo等信号通路改变，最终诱导肿瘤产生的现象。本研究补充了在低CBX4水平的肺腺癌发生与发展过程中CBX4的重要作用，为未来KrasG12D背景下的肿瘤相关精准靶向治疗的研究提供了新的线索。
王任小课题组开发预测蛋白结合口袋水合位点和去溶剂化能的实用化工具-HydraMap v.2
复旦大学药学院王任小课题组在前期工作中开发了一种经验方法HydraMap。该方法基于统计势预测蛋白结合口袋中的水合位点和计算去溶剂化能，因而在计算精度和速度之间实现合理平衡。近期，课题组对该方法做了重要改进，推出了加强版HydraMap v.2，相关工作以“HydraMap v.2: Prediction of Hydration Sites and Desolvation Energy with Refined Statistical Potentials”为封面文章发表于美国化学会旗下计算化学权威杂志J. Chem. Inf. Model。研究结果表明，HydraMap v.2为评估蛋白-配体结合过程中的去溶剂化效应提供了一种经济高效的解决方案，并可作为指导基于结构先导化合物优化的实用化工具。
王玉龙合作新成果揭示晚期甲状腺癌去分化和预后差新机制
近日，复旦大学附属肿瘤医院头颈外科王玉龙主任医师与复旦大学生物医学研究院暨复旦大学附属儿科医院教授余发星合作于国际权威学术杂志Science子刊Science Advances在线发表研究论文。该研究成功鉴定出端粒酶逆转录酶（TERT）通过核糖体生物合成途径（非经典端粒酶逆转录酶活性）促进甲状腺癌进展的机制，并发现靶向核糖体RNA转录可以有效抑制甲状腺肿瘤生长、同时增强TERT激活型甲状腺癌的碘摄取能力，为TERT重新激活癌种及碘治疗抵抗的TERT激活型甲状腺癌患者的治疗提供了候选策略。
吴小华/黄胜林/胡治祥团队揭示转录因子KLF5促进卵巢癌进展和参与PARP抑制剂耐药调控的关键机制
2023年9月13日，复旦大学生物医学研究院&附属肿瘤医院黄胜林课题组联合复旦大学附属肿瘤医院吴小华课题组发现了卵巢癌特异高表达的转录因子KLF5促进卵巢癌增殖和转移过程，并通过重塑同源重组关键基因RAD51的转录，促进卵巢癌PARP抑制剂耐药新机制，该工作以KLF5 Promotes Tumor Progression and Parp Inhibitor Resistance in Ovarian Cancer为题在线发表于Advanced Science杂志。通过筛选一系列小分子化合物，作者发现HDACi家族抑制剂Suberoylanilide Hydroxamic Acid （SAHA）显著抑制KLF5的蛋白水平，并提升高表达KLF5的卵巢癌细胞对olaparib药物敏感性。通过体外克隆形成、裸鼠皮下成瘤以及PDX动物模型，作者发现SAHA联合olaparib是高表达KLF5同时对PARP抑制剂耐药的卵巢癌患者的潜在治疗手段，进一步拓展了基于表观遗传异常（而不依赖BRCA1/2突变）引起的olaparib耐药的卵巢癌患者的治疗方式。
郁金泰团队揭示人格特征对脑疾病发生的影响及潜在机制
近日，由复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授团队领衔，联合复旦大学类脑智能科学与技术研究院、英国剑桥大学、英国牛津大学等多学科交叉团队基于大规模生物医学数据库与大数据统计建模方法，证实了人格特征与认知、运动、精神行为和脑结构等脑健康指标及痴呆、卒中、帕金森病、精神分裂症、双相情感障碍及抑郁症等常见脑疾病发病风险的纵向及遗传关联。进一步机制研究发现，人格特征可能通过外周固有免疫炎症成分和磷脂相关脂质代谢物分子来参与脑疾病的发生。相关研究成果以Personality traits and brain health: a large prospective cohort study（《人格特征与脑健康：一项大规模纵向队列研究》）为题发表在Nature子刊Nature Mental Health（《自然-精神健康》），并被编辑以“Personality traits linked to risk of brain disorder”（人格特征与脑疾病风险相关）为题，选为Research Briefing（研究简报）进行报道。
顾宏周课题组与合作者开发MORAC技术用于发现低丰度区的生物标志物
2023年9月15日，复旦大学生物医学研究院顾宏周研究组与复旦大学附属肿瘤医院江一舟研究组、复旦大学附属中山医院钟芸诗研究组合作在Nature Chemistry期刊上发表了文章“DNAzyme-based faithful probing and pulldown to identify candidate biomarkers of low abundance”，报道了一种全新的发现生物标志物的策略MORAC（MOlecular Recognition based on Affinity and Catalysis）。研究者基于DNA核酶（DNAzyme）易编辑且具备信号放大功能的特性，借助试管内高效进化技术，筛选获得高灵敏特异识别疾病样本的别构型DNA核酶探针，并将其突变后用作稳定的抓手分离、富集和鉴定所识别的分子，从而为低丰度区的生物标志物发现带来了突破。
李小英、陈颖团队联合采用AI系统“RL-DITR”实现2型糖尿病患者血糖个性化精准调控
近日，复旦大学附属中山医院内分泌科李小英、陈颖团队联合北京邮电大学王光宇教授团队在国际顶级医学期刊Nature Medicine（自然医学）在线发表研究成果——在国际上首次提出采用基于强化学习算法的AI系统“RL-DITR”制定胰岛素决策策略，有效提升2型糖尿病患者的胰岛素治疗方案准确性。该研究成果可为2型糖尿病患者提供个性化、动态的诊治方案，辅助建立分级诊疗体系，提升慢病管理效率。
王和兴、赵琦发现环境抗生素暴露可干扰人体胆汁酸分秘的稳态
近日，公共卫生学院王和兴、赵琦等基于“上海郊区自然人群队列”，以尿液中抗生素和胆汁酸作为生物标志物，发现环境抗生素暴露可影响人体肠道菌群，干扰胆汁酸稳态，提示环境抗生素暴露对人群健康产生不可忽视的影响。相关研究成果发表在环境与健康领域权威期刊Environmental Science & Technology Letters。本研究结果提示人用抗生素、兽用抗生素和人兽共用抗生素暴露均可影响肠道菌群，抑制其代谢胆汁酸能力，干扰胆汁酸稳态，提示低水平环境抗生素具有通过影响机体肠道菌群，干扰胆汁酸稳态的能力。
赵卓慧课题组研究发现室内灰尘微生物组和代谢组的富集特征可显著区分儿童呼吸道过敏
近日，复旦大学公共卫生学院赵卓慧课题组在室内微生物暴露研究领域取得进展，在著名环境与健康领域期刊Environmental Research和我国近年自主创刊的国际英文期刊Eco-Environment & Health以主要通讯作者分别在线发表最新研究成果。本研究在上海地区采用病例对照设计，比较了健康儿童和被医生诊断为哮喘和/或过敏性鼻炎（AR）儿童的家庭室内环境微生物、代谢物和化学物，首次报道了室内住宅灰尘与患病状态相关的代谢物、微生物特征，并根据这些特征开发模型以区分病例和对照组，模型在马来西亚的一项学校灰尘微生物和儿童哮喘的横断面研究得到良好验证。研究结果显示，非过敏的对照儿童家中显著富集 20 多种室内微生物物种、3种代谢途径以及酮酸、吲哚、吡啶和类黄酮等代谢物，而哮喘、AR 或合并症儿童家中则更富含霉菌毒素和人工合成化学物质；室内代谢物和化学物而非室内微生物可能是儿童哮喘和AR潜在更优的风险评估指标。室内环境中的吲哚衍生物与保护性肠道微生物群的丰度呈正相关，突出了它们在促进肠道健康方面的作用。
陈仁杰合作研究揭示大气污染物短期暴露可显著增加糖尿病不同亚型及其急性并发症的死亡率
近日，复旦大学公共卫生学院陈仁杰教授课题组联合中华预防医学会李光琳研究员团队，基于中国疾病预防控制中心的死亡登记库，开展了一项全国性的病例交叉研究，评估了大气污染物短期暴露对糖尿病不同亚型及其急性并发症死亡率的影响。研究结果以“Criteria air pollutants and diabetes mortality classified by different subtypes and complications: A nationwide, case-crossover study”为题，发表于环境健康领域权威期刊Journal of Hazardous Materials。
这项全国性研究为确证大气污染短期暴露诱发急性糖尿病事件提供了强有力的流行病学证据。同时，研究首次系统评估并比较了污染物对不同糖尿病亚型和糖尿病并发症的影响，指出比起其他糖尿病患者，2型糖尿病和糖尿病肾病患者更应加强血糖管理，密切监测污染天时，酮体水平和肾功能的变化。
刘佳男/迟喻丹团队合作开发用于肿瘤治疗的溶酶体纳米碱化剂
近日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）刘佳男研究组/复旦大学脑科学转化研究院迟喻丹团队在国际著名期刊Advanced Materials杂志上在线发表了题为Cascade Catalytic Nanoparticles Selectively Alkalize Cancerous Lysosomes to Suppress Cancer Progression And Metastasis的最新研究成果。此研究依据人民生命健康的重大需求，力求解决肿瘤靶向治疗的技术瓶颈，充分利用中国科学院脑智卓越中心和复旦大学脑科学转化研究院医工交叉的优势，运用纳米科技，开发了肿瘤细胞特异性碱化剂。该研究不仅为特异性碱化剂的开发提供借鉴性研究思路，而且有望应用于多种溶酶体异常相关疾病的治疗。
夏宁邵/袁权/张继明团队合作揭示免疫逃逸对新冠奥密克戎的进化影响
近期，上海市重大传染病和生物安全研究院、复旦大学附属华山医院感染科、国家传染病医学中心的张继明团队和厦门大学公共卫生学院、国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心夏宁邵教授/袁权教授团队共同合作揭示免疫逃逸对新冠奥密克戎的进化影响，相关成果近期发表于Cell Discovery杂志。根据这些结果，可以预测当前疫苗和/或自然感染所赋予的初始免疫力可能无法抵御下一波突变病毒的挑战。未来针对感染XBB等毒株的个体的逃逸突变可能是下一轮病毒进化的主要方向。
