甲状腺癌是最常见的内分泌系统恶性肿瘤。尽管大多数甲状腺癌为分化较好的乳头状癌，但仍有部分为恶性程度和致死率极高的低分化及未分化甲状腺癌。2023年8月30日，复旦大学附属肿瘤医院头颈外科王玉龙主任医师与复旦大学生物医学研究院暨复旦大学附属儿科医院余发星教授合作于国际权威学术杂志Science子刊Science Advances在线发表研究论文。该研究成功鉴定出端粒酶逆转录酶（TERT）通过核糖体生物合成途径（非经典端粒酶逆转录酶活性）促进甲状腺癌进展的机制，并发现靶向核糖体RNA转录可以有效抑制甲状腺肿瘤生长、同时增强TERT激活型甲状腺癌的碘摄取能力，为TERT重新激活癌种及碘治疗抵抗的TERT激活型甲状腺癌患者的治疗提供了候选策略。
探索甲状腺癌去分化机制，破除“不老分子”TERT促癌之“迷雾”
染色体端粒长度同肿瘤发生发展密切相关。TERT作为端粒酶的主要活性亚基，由于其经典的端粒长度维持功能，一直以来也作为“不老分子”为世人所知。在健康人的大多数体细胞中，TERT表达沉默，因此检测不出端粒酶活性。然而，TERT表达及端粒酶活性在90%恶性肿瘤中被重新激活，其中，TERT启动子突变是TERT激活的主要形式，在甲状腺癌、脑胶质瘤、尿路上皮肿瘤、黑色素瘤、肝癌等多种恶性肿瘤中高频发生，且与不良预后相关。尤其在甲状腺癌中，随着甲状腺癌分化程度的降低，TERT启动子突变频率明显增高（突变率在甲状腺乳头状癌、低分化癌及未分化癌中分别约为10%、40%及70%），提示TERT在肿瘤去分化及恶化过程中发挥重要作用。TERT重新激活的致癌机制是肿瘤学研究的共性科学问题，明确相关机制、开发可替代靶向TERT的有效治疗策略具有重大临床转化意义。
王玉龙教授和余发星教授团队首先分析了多个大规模泛癌数据库和自有测序数据，发现甲状腺癌中BRAF/TERT启动子共突变的群体是甲状腺癌中预后更差、更易复发的群体。为了研究其致病机制，团队自主构建了条件性TERT过表达转基因鼠（已获得国家发明专利授权），通过与BRAF V600E和Tpo-CreERT2小鼠交配得到了甲状腺滤泡上皮细胞特异性BRAF V600E突变和/或TERT过表达小鼠，并使用小动物超声进行为期18个月的定期监测。最终，团队发现甲状腺滤泡上皮单纯激活BRAF V600E可诱导甲状腺乳头状癌，单纯过表达TERT不会驱动肿瘤形成，但二者联合会诱导小鼠甲状腺肿瘤在8月龄突然变大、出现低分化癌、并伴有肺转移。该小鼠模型完美模拟了人类的晚期甲状腺癌从启动、演进、去分化到转移的全过程，从而证实了TERT促进甲状腺癌去分化的功能，并为后续系列研究提供实验平台。
为了明确TERT促进甲状腺癌去分化的机制，研究人员对12月龄的BRAF/TERT小鼠甲状腺进行了空间转录组测序，发现其甲状腺内部具有高度的异质性，既有高表达Tg，Tpo等经典甲状腺分化标记物的细胞，也有乳头状癌及低分化癌细胞。拟时序分析和通路富集分析显示，随着端粒酶活性的升高，甲状腺分化评分逐渐降低，同时伴随着核糖体相关通路的激活。研究者通过多种数据分析及实验，发现TERT调节核糖体RNA（rRNA）的表达以及蛋白质翻译，从而驱动甲状腺癌逐步去分化。
明确关键下游，药物干预使肿瘤分化“重回正轨”
由于直接靶向TERT的药物由于往往导致骨髓抑制、心血管损伤等严重不良反应，目前尚无进入临床阶段的有效药物。为使TERT激活型的肿瘤患者可以受益于精准靶向治疗，王玉龙教授和余发星教授带领团队探索性筛选了靶向端粒酶的下游替代通路。令人惊喜的是，团队最终发现TERT下游的核糖体生物合成通路恰好是极佳的靶点。后续研究进一步证实了，核糖体RNA转录抑制剂CX-5461，不仅可以有效抑制TERT激活型甲状腺癌的进展，还可以诱导晚期甲状腺癌的再分化，使甲状腺癌的放射性碘摄取能力明显增强，为TERT激活型肿瘤和碘抵抗甲状腺癌的靶向治疗提供了潜在方案。
王玉龙表示，该研究揭示了TERT通过调控核糖体生物合成促进BRAF突变甲状腺癌的演进和去分化的分子机制，并提出核糖体RNA抑制剂既可抑制肿瘤生长，又可诱导肿瘤再分化，为晚期甲状腺癌提供了靶向治疗新策略。不仅如此，研究建立的模型工具和抑制靶点也将为其他TERT激活型肿瘤，如脑胶质瘤、尿路上皮肿瘤、黑色素瘤、肝癌等的研究和治疗提供新的思路和依据。
复旦大学附属肿瘤医院头颈外科博士研究生于鹏程、渠宁医师、胡佳倩医师，复旦大学附属儿科医院/复旦大学生物医学研究院助理研究员朱锐，为本文的共同第一作者。复旦大学附属肿瘤医院头颈外科王玉龙主任医师、复旦大学生物医学研究院/附属儿科医院余发星研究员为本文的共同通讯作者。复旦大学肿瘤医院头颈外科嵇庆海教授、王宇教授，核医学科宋少莉教授为研究提供了重要支持和技术指导。
