8月8日，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏/江一舟团队受邀在国际代谢顶刊Cell Metabolism（《细胞代谢》）上发表题为Emerging Therapies in Cancer Metabolism的近万字长文综述，成果概述了肿瘤的代谢治疗靶点，全面总结了代谢疗法目前的临床试验现状。通过分析目前制约肿瘤代谢疗法疗效的因素，从临床角度提出了未来靶向肿瘤代谢的探索方向。
上世纪初，Otto Warburg教授发现肿瘤细胞即使在氧气充足的条件下也倾向于通过糖酵解将葡萄糖代谢为乳酸，这一发现被称为Warburg效应，就此拉开了肿瘤代谢研究的序幕。近年来，靶向核苷酸代谢的药物已经成为肿瘤临床治疗的重要组成部分。然而与飞速发展的靶向基因组和肿瘤微环境的治疗相比，靶向其它代谢通路的疗法相对处于初级阶段。随着肿瘤代谢重编程研究的不断深入，是什么因素限制了肿瘤代谢疗法的进展以及如何探索更好的靶向肿瘤代谢的治疗策略，是亟待解决的问题。
目前肿瘤代谢靶点主要可分为三个方面：靶向肿瘤细胞、靶向肿瘤微环境以及调节全身代谢。靶向肿瘤细胞的代谢脆弱性靶点的研究最多，主要涉及核苷酸合成、能量代谢、氧化还原代谢等代谢通路。其中，靶向核苷酸合成的药物最为成熟，已经广泛应用于多种肿瘤的临床治疗。能量代谢和氧化还原代谢是近年研究的热点，多个关键代谢酶如突变型IDH、GPX4、NAMPT等的抑制剂表现出良好的抗肿瘤效果。通过靶向调节微环境细胞的代谢也可以有效促进抗肿瘤免疫，影响肿瘤的增殖转移。调节全身代谢则可通过重塑肿瘤局部微生态影响肿瘤进展。
靶向代谢也是增敏现有标准治疗的重要手段。靶向肿瘤细胞代谢可拮抗标准治疗诱发的代谢适应，进而增敏标准治疗。例如标准治疗可诱导细胞膜流动性改变，减少药物摄取，降低治疗敏感性，而靶向脂质代谢可逆转这一代谢适应性改变。靶向肿瘤微环境细胞的代谢会改变微环境中的营养物质和细胞因子等成分，从而影响肿瘤细胞的药物敏感性。饮食干预等靶向全身代谢的手段也在临床前模型中展现出增敏化疗、放疗、免疫治疗等的疗效。因此，代谢疗法与标准治疗的联合具有潜在临床应用价值。
靶向核苷酸代谢的治疗开始最早、发展最成熟，每年约有400项相关临床研究登记。但值得注意的是，靶向核苷酸代谢多与其它疗法联合应用。本世纪起，研究非核苷酸代谢药物的临床试验显著增加，以靶向电子传递链复合体、IDO1、突变型IDH1的药物为主。饮食干预的临床试验相对较少，且设计相对粗放，难以精细化管理。总体来看，除核苷酸代谢药物、天冬酰胺酶和IDH抑制剂以外，其他靶向代谢的治疗多处于起步阶段，并未达到理想的治疗效果。
分析前述疗效不佳的临床试验，限制肿瘤代谢疗法疗效的因素主要有以下几个：一是不良反应，代谢过程在肿瘤细胞和正常细胞中大多共通，靶向肿瘤细胞的同时也会对正常细胞产生干扰。代谢药物通常具有狭窄的治疗窗口，同时可能导致显著的毒性作用。二是肿瘤细胞与微环境的互作，靶向肿瘤的代谢疗法同样可能对微环境细胞产生影响，损害免疫细胞功能，抑制抗肿瘤免疫。未来代谢疗法的优化应考虑其与抗肿瘤免疫的协同作用。三是代谢异质性，不同的肿瘤组织学类型、患者间以及肿瘤内部都存在代谢异质性。单一的代谢疗法可能只对某一代谢亚型有效，筛选不同患者适合的代谢治疗策略是重要探索方向。四是代谢适应性，肿瘤细胞在某种代谢受限时可能通过代谢重编程进行代偿，影响代谢治疗的疗效，需要及时追踪肿瘤代谢变化并转换治疗策略。
未来，提高代谢治疗疗效的方法主要包括三个层面：更全面地鉴定重要的代谢靶点，更精准地追踪肿瘤代谢重编程和更个性化地开展代谢治疗。整合多组学分析将肿瘤的代谢改变与肿瘤的遗传特征联系，有助于鉴定发挥关键作用的代谢靶点。单细胞测序和空间组学也为精准识别肿瘤微环境的代谢重编程靶点提供了可能性。对肿瘤代谢的动态跟踪可以及时识别肿瘤的代谢适应性改变，快速血浆代谢组学检测及体内代谢通量可视化是未来可能的应用模式。考虑到肿瘤的代谢异质性，精准化和个性化也是代谢治疗的重要发展方向。建立不同代谢类型肿瘤的针对性治疗策略，根据肿瘤的代谢适应情况动态调整，同时结合有效的联合治疗策略，可能是未来肿瘤代谢疗法的前进方向。
复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授和江一舟教授为本文的共同通讯作者，复旦大学附属肿瘤医院肖毅博士为本文的第一作者。上海市第一人民医院王义平研究员、复旦大学附属肿瘤医院余天剑博士、徐颖博士和丁瑞博士为该工作提供了重要帮助。
近年来，邵志敏/江一舟团队深耕乳腺癌代谢领域，从临床问题出发开展代谢转化研究，取得了丰硕的研究成果。针对团队前期提出的三阴性乳腺癌“复旦分型”中疗效不佳的亚型，团队从代谢角度提出了治疗新策略，不断丰富和优化“复旦分型”。代谢系列研究成果连续发表于Cell Metabolism ( 2021, 2022, 2023), Cell Research, Nature Communications, Cancer Research等业内著名期刊。未来，邵志敏/江一舟团队将继续坚持围绕临床问题开展代谢研究，结合临床队列和高通量、高分辨率检测技术，进一步探索乳腺癌的代谢景观及分子机制，提出靶向代谢的精准治疗策略，同时依托临床，实现快速的临床转化。
