复旦大学放射医学研究所邵春林教授团队发现:TGM2以SDC1依赖途径在协调自噬体-溶酶体融合以及胶质母细胞瘤辐射抵抗中发挥重要生物学功能

作者:郑旺摄影: 视频: 来源:放射医学研究所发布时间:2022-08-09

2022年8月1日,复旦大学放射医学研究所邵春林教授团队在Autophagy上在线发表题为“SDC1-dependent TGM2 determines radiosensitivity in glioblastoma by coordinating EPG5-mediated fusion of autophagosomes with lysosomes”的研究论文,该研究揭示了胶质母细胞瘤中转谷氨酰胺酶TGM2通过多配体聚糖SDC1依赖的方式转运至溶酶体,促进束缚因子EPG5介导的自噬体-溶酶体融合,最终增强肿瘤的辐射抵抗,为胶质母细胞瘤放疗提供新的潜在增敏靶点。

胶质母细胞瘤(GBM)是WHO IV级的恶性脑肿瘤,是最致命的人类癌症之一,5年生存率仅为7.2%。GBM多呈浸润性成长,外科手术很难做到真正的完全切除,而放射治疗可有效杀灭或者抑制残余的肿瘤细胞,因此目前临床上将术后联合放化疗作为神经胶质瘤的标准治疗方案。然而,大量报道证实GBM对电离辐射并不敏感,这也是限制患者生存率的最重要因素之一。因而,深入开展GBM放疗耐受的调控基因及主要机制的研究,不仅可以从细胞及分子水平系统揭示辐射耐受的深层机理,更能通过靶向调控这些关键的基因或蛋白,提高临床神经胶质瘤患者放疗的疗效,有效改善患者预后。

SDC1 是一类跨膜硫酸乙酰肝素蛋白聚糖,TGM2 是一种通过谷氨酰赖氨酸等肽键催化蛋白质之间交联的酶。这两种分子被报道与包括肿瘤在内的多种疾病发生发展相关。不过,到目前为止,还没有关于SDC1 和TGM2 在辐射抵抗GBM患者中的临床价值以及这两种分子之间相互作用的报道。

邵春林教授团队通过大数据分析,结合细胞蛋白组学和临床病理切片分析,发现SDC1与TGM2是两个协同促进胶质母细胞瘤辐射抵抗的生物标记物,抑制SDC1与TGM2蛋白表达水平显著的增强了GBM细胞的辐射敏感性。进一步研究发现,细胞自噬水平在GBM的辐射抵抗发生发展中发挥了重要作用,而SDC1与TGM2可以通过调控自噬进程中关键“清道夫”——自噬溶酶体的形成,介导细胞的辐射抵抗。分子机制研究表明,胶质瘤受辐射后,细胞表面的SDC1发生内化,携带TGM2转运至溶酶体,TGM2利用其自身两个LC3相互作用区与自噬体LC3结合,促进定位于溶酶体的束缚因子EPG5与LC3结合,进而捕获自噬体并招募装配QabcR SNARE复合体(VAMP8-STX17-SNAP29)。该自噬溶酶体的形成,增加了胶质瘤的辐射抵抗性(下图)。临床转化研究方面,该团队发现给予口服TGM2抑制剂——胱胺二盐酸盐可显著提高原位移植肿瘤的放疗缓解效果,有效延长小鼠生存期。

图:TGM2协同SDC1促进EPG5的束缚因子功能增强胶质母细胞瘤辐射抵抗

复旦大学放射医学研究所邵春林教授为该论文的首要通讯作者,副研究员张江虹和潘燕为共同通讯作者,博士研究生郑旺和陈倩萍为论文的共同第一作者。

论文链接:https://doi.org/10.1080/15548627.2022.2105562

制图:曹丹青实习编辑:沈家怡责任编辑:李斯嘉

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