2022年8月1日，复旦大学放射医学研究所邵春林教授团队在Autophagy上在线发表题为“SDC1-dependent TGM2 determines radiosensitivity in glioblastoma by coordinating EPG5-mediated fusion of autophagosomes with lysosomes”的研究论文，该研究揭示了胶质母细胞瘤中转谷氨酰胺酶TGM2通过多配体聚糖SDC1依赖的方式转运至溶酶体，促进束缚因子EPG5介导的自噬体-溶酶体融合，最终增强肿瘤的辐射抵抗，为胶质母细胞瘤放疗提供新的潜在增敏靶点。
胶质母细胞瘤（GBM）是WHO IV级的恶性脑肿瘤，是最致命的人类癌症之一，5年生存率仅为7.2%。GBM多呈浸润性成长，外科手术很难做到真正的完全切除，而放射治疗可有效杀灭或者抑制残余的肿瘤细胞，因此目前临床上将术后联合放化疗作为神经胶质瘤的标准治疗方案。然而，大量报道证实GBM对电离辐射并不敏感，这也是限制患者生存率的最重要因素之一。因而，深入开展GBM放疗耐受的调控基因及主要机制的研究，不仅可以从细胞及分子水平系统揭示辐射耐受的深层机理，更能通过靶向调控这些关键的基因或蛋白，提高临床神经胶质瘤患者放疗的疗效，有效改善患者预后。
SDC1 是一类跨膜硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，TGM2 是一种通过谷氨酰赖氨酸等肽键催化蛋白质之间交联的酶。这两种分子被报道与包括肿瘤在内的多种疾病发生发展相关。不过，到目前为止，还没有关于SDC1 和TGM2 在辐射抵抗GBM患者中的临床价值以及这两种分子之间相互作用的报道。
邵春林教授团队通过大数据分析，结合细胞蛋白组学和临床病理切片分析，发现SDC1与TGM2是两个协同促进胶质母细胞瘤辐射抵抗的生物标记物，抑制SDC1与TGM2蛋白表达水平显著的增强了GBM细胞的辐射敏感性。进一步研究发现，细胞自噬水平在GBM的辐射抵抗发生发展中发挥了重要作用，而SDC1与TGM2可以通过调控自噬进程中关键“清道夫”——自噬溶酶体的形成，介导细胞的辐射抵抗。分子机制研究表明，胶质瘤受辐射后，细胞表面的SDC1发生内化，携带TGM2转运至溶酶体，TGM2利用其自身两个LC3相互作用区与自噬体LC3结合，促进定位于溶酶体的束缚因子EPG5与LC3结合，进而捕获自噬体并招募装配QabcR SNARE复合体（VAMP8-STX17-SNAP29）。该自噬溶酶体的形成，增加了胶质瘤的辐射抵抗性（下图）。临床转化研究方面，该团队发现给予口服TGM2抑制剂——胱胺二盐酸盐可显著提高原位移植肿瘤的放疗缓解效果，有效延长小鼠生存期。
图：TGM2协同SDC1促进EPG5的束缚因子功能增强胶质母细胞瘤辐射抵抗
复旦大学放射医学研究所邵春林教授为该论文的首要通讯作者，副研究员张江虹和潘燕为共同通讯作者，博士研究生郑旺和陈倩萍为论文的共同第一作者。
论文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2022.2105562
