近日，复旦大学脑科学转化研究院彭勃、复旦大学附属华山医院毛颖和上海市精神卫生中心袁逖飞三个课题组合作，利用活细胞成像、严谨谱系追踪和药理学等多个手段对NeuroD1介导的小胶质细胞-神经元重编程现象进行了系统性探索。该研究成果以“NeuroD1引起小胶质细胞凋亡，且不会诱导小胶质细胞-神经元跨谱系的重编程”为题，前不久刊于神经科学顶级期刊《神经元》。
我们的大脑主要由神经元和胶质细胞组成，两者数量约为1:1。神经元执行神经信号的传递和整合功能，胶质细胞起重要的支撑和营养作用。与外周组织器官不同，成年后哺乳动物大脑的神经元几乎不能再生。在阿尔兹海默病、帕金森病、亨廷顿病和脑中风等神经退行性病变中，死亡的神经元无法再生，造成不可逆的严重脑功能损伤。而胶质细胞则具有一定的再生能力。研究人员由此提出通过操控单个基因，诱导胶质细胞发生重编程，使其分化成神经元，由此实现内源性神经再生，从而治疗神经退行性病变。
小胶质细胞是大脑中再生能力最强的胶质细胞。复旦大学彭勃课题组前期的研究发现，小胶质细胞可以以平均每天20%的速度迅速再生。若能诱导小胶质细胞重编程，等于发现了一个无穷无尽的补给源，可用来大量补充受损的神经元。日本一个研究团队2019年曾报道NeuroD1可诱导小胶质细胞重编程为神经元，但受研究技术局限，领域内对该现象是否真实充满争议。此外，对其他类型的胶质细胞-神经元重编程，学界也存在重大争议。
彭勃、毛颖、袁逖飞联合课题组为此提出了严谨验证内源性神经再生疗法的三个基本原则：严谨的谱系追踪证明其起源；明确的活体/活细胞成像观察到胶质细胞-神经元的转变过程；清除该类型胶质细胞进行反面验证。在此基础上，研究团队利用活细胞成像、严谨谱系追踪和药理学等多种手段对NeuroD1介导的小胶质细胞-神经元重编程现象进行了系统性探索。他们发现日本团队报道的NeuroD1介导小胶质细胞-神经元的重编程并非真实现象，而是由于实验设计不严谨引起的假象，从而实现对内源性神经再生现象的去伪存真。
与此同时，复旦大学彭勃课题组利用小胶质细胞的再生能力，开发三种方案（Mr BMT, Mr PB和Mr MT），首次在全脑尺度上实现小胶质细胞的高效外源性移植/替换。该方案可用于治疗由小胶质细胞突变引起的疾病。
细胞移植所面临的挑战之一是如何防止外源性细胞失控。基于NeuroD1可以诱导小胶质细胞凋亡，研究团队又提出通过体外改造的方式，在移植/替换的小胶质细胞中放入诱导表达NeuroD1的元件。一旦移植/替换的小胶质细胞失控，可以通过该分子开关诱导小胶质细胞凋亡，从而提升小胶质细胞替换/移植的安全性。
上海市精神卫生中心饶艳霞博士为该论文第一作者和共同通讯作者。复旦大学脑科学转化研究院彭勃教授、复旦大学附属华山医院毛颖教授和上海市精神卫生中心袁逖飞教授为本文共同通讯作者。该团队多人为此研究作出贡献。
