肿瘤转移是肿瘤相关死亡的主要原因，受多种因素调控。其中，高血糖被认为是肿瘤转移的重要危险因素。高血糖可能由糖尿病、肥胖、胰腺炎、不当饮食等多种因素诱发，且与癌症患者不良预后密切相关。高血糖可增加肿瘤的转移，但其分子机制尚未被完全阐明。现有报道大多集中在高血糖对肿瘤细胞增殖、凋亡、上皮-间充质转化等的影响。
肿瘤转移是一个复杂过程。肿瘤细胞在循环中受到失巢凋亡、血液剪切力、免疫细胞攻击等多种因素制约。而血小板可通过与循环中肿瘤细胞相互作用，保护肿瘤细胞并协助其播散【1】。
葡萄糖调节蛋白75（GRP75）属于热休克蛋白70家族，但不对热，而是对葡萄糖等刺激做出反应。研究表明，GRP75不仅是线粒体内的分子伴侣，还是线粒体-内质网界面蛋白复合物的一员，可控制钙离子释放，并介导细胞内多种病理生理变化【2】。
2021年9月17日，复旦大学刘雯教授及杨云龙研究员在Cancer Research上在线发表了题为Megakaryocytes mediate hyperglycemia-induced tumor metastasis 的研究成果，研究者发现高血糖通过影响巨核细胞中GRP75使血小板产生促肿瘤转移表型。并验证了相关信号通路作为抗转移治疗靶点的可行性。
研究者利用高血糖诱导转移的小鼠模型，观察到肿瘤细胞中的葡萄糖转运体与转移瘤大小相关，但与转移率无关。提示葡萄糖可能通过非肿瘤细胞影响转移效率。作者们进一步发现，高血糖小鼠中血小板显著激活，而将高血糖小鼠的血小板与无处理的肿瘤细胞共同注射入健康小鼠，也会产生转移率增高的现象，显示出高血糖条件下血小板的促转移表型。
通过分离骨髓原代巨核细胞，及一系列分子生物学实验，作者们发现，高血糖可在巨核细胞中通过转录因子MYC显著上调GRP75的表达。GRP75作为受葡萄糖调节的细胞内钙离子控制蛋白，在血小板生成后，可通过Ca2+-PKCα 通路激活血小板，增进其与肿瘤细胞的结合，促进肿瘤的转移效率。抑制血小板活性或抑制GRP75可阻断高血糖导致的促转移效果。
最后，在饮用5%葡萄糖水的健康志愿者中，血小板中的GRP75显著增高，血小板活性显著增强。这些血小板可以在裸鼠肿瘤转移模型中显示出促转移表型。作者们使用多种转移模型，验证了葡萄糖-巨核细胞-MYC-GRP75-Ca2+-PKCα信号轴在激活血小板并间接促进肿瘤转移中的作用。
该工作首次发现，高血糖通过影响巨核细胞促进血小板活化，以间接形式驱动肿瘤转移。GRP75蛋白作为受葡萄糖调节的信号，将血小板切换为促转移表型。这条信号轴可能作为药物靶点，治疗各类实体瘤转移。该工作还提示，宿主与肿瘤之间的相互作用可以发生在比肿瘤微环境更大的尺度上，增加了我们对肿瘤转移复杂性的认知。
本文第一作者吴碧颖硕士
复旦大学刘雯教授及杨云龙研究员为本文共同通讯作者。
原文链接：https://cancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/09/17/0008-5472.CAN-21-1180
参考文献：
1. Gay LJ, Felding-Habermann B. Contribution of platelets to tumour metastasis. Nat Rev Cancer 2011;11(2):123-34 doi 10.1038/nrc3004.
2. Szabadkai G, Bianchi K, Varnai P, De Stefani D, Wieckowski MR, Cavagna D, et al. Chaperone-mediated coupling of endoplasmic reticulum and mitochondrial Ca2+ channels. J Cell Biol 2006;175(6):901-11 doi 10.1083/jcb.200608073.
