近日，国际权威临床医学研究期刊《临床与转化医学杂志》（Clinical and Translational Medicine）在线发表了复旦大学附属妇产科医院徐丛剑教授团队题为《适用于不同遗传病患者的一体化PGT技术研究》（“ A comprehensive and universal approach for embryo testing in patients with different genetic disorders”）的研究论文。
该研究在国际上首次通过前瞻性的队列研究，报道了临床上适用于不同单基因病和染色体结构变异患者/携带者的PGT（第三代试管婴儿）技术，即通过一次检测便能同时检测出胚胎中的基因变异、染色体非整倍体和染色体结构重排等多种遗传异常，且对不同的遗传病具有普遍适用性，经济高效，为临床上遗传性出生缺陷的早期胚胎阻断提供了精准方案。
一体化(comprehensive and universal ) PGT示意图
立于临床，遗传变异导致的出生缺陷数量庞大
染色体病和单基因病是造成我国出生缺陷的重要原因之一，目前全球有7000多种罕见病报道，总的发病率约为1%，约占全部人类疾病的 10%，而其中约80%是遗传基因的改变造成的。据统计，全世界约有3亿名罕见病患者，中国约有2000万。此外，平衡性染色体结构异常是导致女性复发性流产和不孕不育重要因素，其中染色体平衡易位最为常见。通过对新生儿染色体核型分析发现，每370名新生儿中就有一名是肉眼可见的平衡易位携带者，发病率是唐氏综合征的2倍。
而隐匿性的平衡易位发病率会更高，已知在复发性流产夫妇中发生率最高，每12对中就有1对是因为染色体平衡易位所导致。根据复旦大学附属妇产科医院的染色体结构变异大队列统计，这些患者中约70-80%为父母遗传性，约20-30%为新发变异。平衡性染色体结构异常人群基数庞大，埋下了生育隐患，严重影响生殖健康。
对于这些有遗传病的夫妇，目前临床上主要通过PGT技术（胚胎植入前遗传学检测），也就是大家熟知的第三代试管婴儿技术，来孕育下一代，属于出生缺陷一级预防策略。但目前的PGT技术也存在不足，如不同类型的指征（PGT-A, PGT-M, PGT-SR）需要不同的技术方法，甚至相同指征、不同的病种也可能需要不同的技术方法。
厚积薄发，探索检测多种遗传病的一体化技术
在2017年时，该研究团队的张硕博士便研发了基于遗传标记的胚胎植入前全基因组单体型连锁分析（Preimplantation genetic haplotyping，PGH）技术，该技术能够精准地在胚胎期诊断出“染色体结构异常核型携带”和“染色体正常核型”的胚胎，并于2019年获得国家发明专利授权，为国际上该领域首个发明专利。基于PGH技术这一基础，团队继续进行进一步的深入探索，致力于打造一个更加高效、适用于临床的一体化的综合性和通用性PGT技术，通过一次检测对胚胎中多个遗传变异进行综合性的精准筛查，且对不同的单基因病和染色体病患者具有通用性，尤其适用于同时患有两种甚至多种遗传病的患者。
研究团队本次研究队列前期共纳入了十余对同时携带两种遗传变异的夫妇，即具有单基因病患儿生育风险，且一方又具有明显的染色体结构变异（包括相互易位、罗氏易位和倒位）。经体外促排卵后通过PGT技术为其进行辅助生殖治疗，孕育健康的下一代。值得一提的是，本研究中使用了团队定制的高密度基因芯片对核心家系和胚胎细胞进行全基因组SNP基因分型，该芯片具有3万多个定制的中国人群高频SNP位点，更加适合中国人群。
表一，患者临床基本病史信息
队列病例遗传家族史
研究团队还自主创建了生信分析Pipeline，对数据质控后进行多维度遗传变异解析，适用于不同种遗传病。已应用于单基因病SNV或indel变异、染色体结构变异、胚胎中平衡性结构变异的检测等。
防控缺陷，提高子代生殖健康、助力健康中国
本研究中基于SNP-based FHLA的PGT技术是一种综合性且通用性检测平台，一次检测能够同时完成多种遗传变异的多维度整合分析，且对不同的遗传病具有通用性，为PGT技术的临床应用开辟了新的视野，是目前辅助生殖技术的重要补充。对于染色体结构变异携带者，不仅解决了流产生育问题，也避免了将其遗传给下一代，有效阻断向子代的遗传传递，对于提高子代生殖健康意义重大。
此外，该技术适用于同时具有两种甚至多种遗传病的复杂携带者，多种遗传变异无需再分别多次检测，适用于临床应用。该研究技术的另一大特色是，适用于单基因病无先证者家系。复旦大学附属妇产科医院上海集爱遗传与不育诊疗中心已于2020年出生了国际上首例同时阻断单基因病和染色体平衡易位的试管婴儿。该技术已申报了国家发明专利，一体化的综合性通用PGT技术将在防控出生缺陷、提高子代生殖健康中发挥重要作用，助力健康中国建设。
