复旦大学生物医学研究院徐彦辉课题组揭示转录起始复合物识别启动子及动态组装的分子机制

成果登上《科学》主刊

作者:摄影: 视频: 来源:生物医学研究院发布时间:2021-04-02

以人类为代表的高等生物,进化出复杂的基因表达调控机制,利用同一套基因组遗传信息,分化出数百种不同的细胞类型,以适应对复杂生长发育过程的需要。转录起始过程发生在几万种不同基因的高度多样化的启动子区。围绕启动子区转录起始过程的调控,是细胞体系内最为核心的生命过程之一,对其研究一直是生命科学的重大前沿课题。

4月1日,复旦大学生物医学研究院徐彦辉课题组在《科学》(Science)杂志上在线发表了研究长文(Research Article)《结构研究揭示转录前起始复合物识别启动子及动态组装机制》(“Structural insights into preinitiation complex assembly on core promoters”)。该项研究首次报道了包含TFIID的完整转录前起始复合物(PIC)结构,揭示了PIC如何识别不同类型启动子并完成多步组装的完整动态过程。

“徐彦辉团队在Science杂志发表的论文中,解析了25种复合物冷冻电镜结构,涵盖了不同PIC组装阶段、不同功能状态及启动子类型,全面地回答了转录起始阶段若干重要的科学问题。”中国科学院院士饶子和在点评中表示。

Science杂志的审稿专家认为,“该研究成果对今后几年的真核转录起始调控研究有指导性意义,一经发表,必将成为经典”“这项研究非常优秀,标志着转录调控领域的巨大进展”“本文揭示的组装机制引人关注,作者所做的大量工作值得赞赏”。

该工作也是中国科学家继解析剪接体复合物之后在转录调控领域的又一教科书级的经典工作。这一研究成果的发布,也标志着中国科学家在基因转录调控领域的基础科学研究中取得世界级顶尖成果。

为实现复杂的基因表达调控,人体细胞中进化出以RNA聚合酶II(Pol II,以下简称聚合酶)为核心的转录前起始复合物(preinitiation complex,PIC),识别几乎所有编码基因和大部分非编码基因的启动子区,响应各种转录调控信号,起始基因转录。

目前的分子生物学教科书中对转录起始模型是TBP特异性识别并弯曲含有TATA box的启动子(TATA box promoter),招募聚合酶并组装PIC启动转录。然而,有超过85%的人类基因启动子不含有TATA box,称为TATA-less启动子,并且几乎所有的基因转录过程都需要完整TFIID复合物,其功能并不能够被TBP所替代。因此,尽管已有大量基于TBP的PIC复合物结构研究,包含TFIID的完整PIC是如何在不同类型启动子上进行组装的,一直没有得到阐明。对于超过85%以上基因,转录起始是如何发生的,是转录领域长期未能解决的难题。

图注:PIC动态组装的模式图

TFIID识别启动子(内圈)以及PIC对于不同启动子类型的两种组装方式(外圈)。P、N、D分别代表Park、Neutral和Drive三种启动子构象。右图:三种复合物状态中启动子构象的比对(红色:cPIC,黄色:mPIC, 绿色:hPIC)。下图:cPIC组装过程中在启动子上PIC模块进行匹配(matched modular separation)和重定位(repositioned modular separation)过程模式图。模式图中的结构均来源于本研究工作。DBE:TFIID结合模块(TFIID-binding element)

徐彦辉课题组经过多年努力,利用冷冻电镜方法,解析了PIC组装过程中所有关键组装步骤和状态的复合物结构。为研究PIC对各种不同类型启动子的识别,研究人员在涵盖所有启动子类型(三种)的8个启动子及5个突变启动子上,组装PIC复合物并进行了结构分析。25个复合物结构提供了PIC组装的不同阶段,不同功能状态,不同启动子类型的全覆盖结构信息。研究分析发现:TFIID含有多个DNA结合区,具有较高的序列包容度,可识别各种不同类型的基因启动子;针对不同类型启动子,PIC通过两种方式将启动子推动至聚合酶催化中心上方准备转录,提出“双路径启动子推动”模型(two-track promoter deposition);处于Drive构象的完整PIC,为转录起始做好了两方面准备。这一发现还从分子层面颠覆了对TBP只结合TATA box的传统看法,很好解释了PIC组装和基因转录为何可发生在几乎所有基因的启动子上。

    该项工作是近年来转录领域的重要突破,在分子水平上展示了高度动态的转录起始过程,为后续研究基因表达调控奠定了理论基础。

据悉,复旦大学附属肿瘤医院助理研究员陈曦子(复旦大学生物医学研究院2014级博士)、复旦大学生物医学研究院2017级博士生戚轶伦、2016级博士生武子涵、2020级博士生王鑫鑫、2016级博士生李佳蓓、2017级博士生赵丹、复旦大学附属肿瘤医院副研究员侯海峰为本文共同第一作者,徐彦辉为通讯作者。

论文链接:https://science.sciencemag.org/content/early/2021/03/31/science.aba8490

制图:实习编辑:边欣月责任编辑:李沁园

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