生物医学研究院/附属肿瘤医院徐彦辉团队揭示mTOR通路关键调控复合物TSC的结构和酶活机制

作者:摄影: 视频: 来源:生物医学研究院发布时间:2021-01-14

结节性硬化症蛋白复合体(Tuberous Sclerosis Complex, 简称TSC复合体)是mTORC1信号通路中重要的蛋白质复合体,其整合细胞外各种因素的刺激,负调控mTORC1复合体的活性,起到肿瘤抑制的作用。TSC复合体包含三个亚基:TSC1,TSC2以及TBC1D7。其中TSC2包含一个GTP酶活化蛋白(GTPase activating protein,简称GAP)结构域,将GTP形式的Rheb水解为GDP形式的Rheb,导致Rheb失活,不能激活mTORC1的激酶活性,抑制细胞生长。TSC1,TSC2基因突变导致常染色体显性遗传疾病结节性硬化症,影响全身各个组织,尤其是脑、皮肤、肾脏和心脏等器官。

1月12日,复旦大学生物医学研究院/复旦大学附属肿瘤医院徐彦辉团队在《自然-通讯》(Nature Communciations)杂志在线发表研究论文“Structural insights into TSC complex assembly and GAP activity on Rheb”,揭示了TSC复合体的结构和发挥催化活性的机制。

该研究解析了人源TSC复合体的结构,发现复合体中三个亚基(TSC1, TSC2和TBC1D7)以2:2:1的比例构成,整体复合物呈现独特的弓形结构。TSC1的Coiled-coil二聚体形成交错的长螺旋结构,跨在TSC2通过尾部(tail-to-tail)结合的二聚体一侧,TBC1D7结合在TSC1的C端Coiled-coil位置。通过结构分析和生化研究解释了TSC2对底物Rheb发挥GAP活性的催化机制,并对两者之间结合的重要位点进行了验证。TSC2的1643位天冬酰胺稳定GTP的γ-phosphate,加速Rheb中GTP的水解。该研究还总结了一些关键突变位点,对其导致疾病的机制进行了分析。

TSC复合体的结构以及疾病突变位点

徐彦辉课题组副研究员杨慧蓉、生物医学研究院2017级博士生于子朔以及助理研究员陈曦子为本文共同第一作者,徐彦辉和杨慧蓉为共同通讯作者。复旦大学电镜中心,北京大学电镜中心,中科院生物物理所成像中心、国家蛋白质中心对该研究的数据收集给予了重要的支持。

论文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-020-20522-4

制图:实习编辑:边欣月责任编辑:

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