复旦科研团队找到加剧儿童哮喘“魔盒”的“钥匙” 为治疗提供新思路

作者:梁好摄影: 视频: 来源:生物医学研究院发布时间:2020-07-29

哮喘是儿童最常见的慢性呼吸道疾病,近年来,其发病率呈快速上升的趋势。在所有哮喘中,仅5%-10%属于难治性,却占用了哮喘50%的医疗资源,对家庭也造成了不小的负担。让中国城市儿童蒙受哮喘侵扰的“罪魁祸首”究竟是谁?能否通过揭示致病机制,为哮喘,尤其是难治哮喘提供新的治疗思路?

7月23日,医学领域国际权威期刊《变态反应与临床免疫学杂志》(Journal of Allergy and Clinical Immunology,JACI)在线发表了复旦大学生物医学研究院、附属儿科医院周玉峰团队与附属儿科医院钱莉玲团队合作的科研成果。这篇题为《长链非编码RNA Lnc-BAZ2B通过稳定BAZ2B前体mRNA促进儿童过敏性哮喘中M2型巨噬细胞活化与炎症反应》(“Lnc-BAZ2B promotes M2 macrophage activation and inflammation in asthmatic children through stabilizing BAZ2B pre-mRNA”)的论文从表观遗传学的角度对上述问题给出答案。

与其他免疫炎症性疾病一样,哮喘也是由遗传、环境和表观遗传学等因素相互作用而引起的。DNA序列不可能在短期内发生剧烈变异,说明哮喘发病率上升主要与环境和表观遗传学因素改变有关。表观遗传学是不依赖于DNA序列变化而由染色质改变产生的可稳定遗传的表型,包括DNA甲基化、组蛋白修饰、RNA修饰、非编码RNA等。

通过筛查哮喘患儿68423个非编码RNA基因,团队将目光锁定在一段长链非编码RNA上,并在国际学术界中首次将这段RNA命名为“Lnc-BAZ2B”。其在理论上可以成为儿童哮喘潜在的诊断与治疗靶标。

Lnc-BAZ2B作为儿童哮喘的潜在影响因素,具体影响机制又是怎样的呢?

“作为单链RNA,Lnc-BAZ2B好比是一把不完整的钥匙。”周玉峰解释道,在健康人体内的Lnc-BAZ2B由于呈单链状态,很容易被降解,但是在哮喘患儿的体内,另一段基因BAZ2B是这把“钥匙”的另一半,两者配对后就形成了完整的、稳定的结构。与这把“钥匙”相匹配的“锁”是关键转录因子(IRF4),那个“魔盒”就是M2型巨噬细胞。打开这个“魔盒”后,哮喘患儿的炎症反应就会加剧,相应地,病症也会加重。

为了发现上述机制,周玉峰团队与钱莉玲团队耗时四年,做了大量实验。他们通过提高与敲低Lnc-BAZ2B的表达,观察到了炎症反应的不同变化情况,从而证明了这一致病机制。虽然从实验室到临床还有很长的路要走,团队仍期待着Lnc-BAZ2B和BAZ2B这一靶标带来新的治疗思路,为罹患难治性哮喘的儿童及其家庭带去新的希望。

在发表此项研究成果之前,周玉峰团队已经针对免疫性疾病发病率激增的环境和表观遗传学因素开展了大量研究,取得了系列成果。在环境因素方面,阐明了PM2.5和DNA甲基化、微生态对哮喘和过敏性疾病的影响及机制;在表观遗传学方面,发现了miRNA(miR-511-3p)、长链非编码RNA(LncRNA PTPRE-AS1)和组蛋白甲基化修饰在哮喘和过敏性疾病的诊断和治疗中的作用及机制。

复旦大学附属儿科医院硕士研究生夏莉、博士后王香、医师刘丽娟、医师付劲蓉为文章的共同第一作者;复旦大学生物医学研究院、附属儿科医院研究员周玉峰和附属儿科医院研究员钱莉玲为文章的共同通讯作者。

论文链接:https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(20)31026-5/abstract

制图:郑佳欣实习编辑:责任编辑:李沁园

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