ASXL1（Additional sex combs-like）与BAP1（BRCA1-associated protein 1）组成的PR-DUB蛋白复合物是一类重要的表观遗传调控因子，它通过催化组蛋白H2AK119ub的去单泛素化（H2AK119ub1），影响染色质凝缩状态和调控基因转录。已知ASXL1在多种髓系血液肿瘤中发生突变，如骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性肿瘤(MPN)、急性髓系白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)等，其突变往往发生在ASXL1第12个外显子附近，导致该蛋白翻译过程的提前终止，进而产生ASXL1缺失C端的截短型突变。近年来，已有研究相继报道C端截短型ASXL1的突变蛋白能增强BAP1的去泛素化酶活性，影响髓系造血细胞分化（Balasubramani et al. Nat Commun. 2015）；还获得与BET家族中最重要的功能蛋白BRD4的结合能力，影响组蛋白乙酰化水平，导致ASXL1突变细胞对BET抑制剂类抗癌药物的敏感度增加 （Yang et al. Blood. 2018）。与众多表观遗传修饰酶类似，ASXL1与BAP1均不具备识别特定DNA序列的蛋白结构域。那么，PR-DUB蛋白复合物如何被招募到染色质上，将H2AK119ub1等表观遗传信息传递并决定靶基因转录，从而发挥其生物学功能？
近日，复旦大学生物医学研究院分子细胞生物学团队（简称“MCB团队”）回答了上述部分重要科学问题，揭示了ASXL1突变促癌的新机理。7月18日，相关成果于以《肿瘤来源的ASXL1突变导致BAP1-ASXL1-FOXK1/K2转录网络紊乱》（“Tumor-derived neomorphic mutations in ASXL1 impairs the BAP1-ASXL1-FOXK1/K2 transcription network”）为题在线发表于生物学综合期刊《蛋白质与细胞》（Protein & Cell）杂志。
该研究主要发现，由ASXL1与BAP1构成的PR-DUB蛋白复合物，通过与FOXK1和FOXK2等能识别特定DNA序列的转录因子结合，进而被招募到基因组特定区域（如基因启动子等），降低该区域组蛋白H2AK119ub1水平，转录激活下游靶基因，如VHL, SOCS1/2，TXNIP等抑癌基因；在血液肿瘤中，C端截短型ASXL1突变蛋白仍然结合BAP1，却完全丧失了与FOXK1和FOXK2蛋白的结合能力，导致ASXL1突变体通过显性负性突变效应（dominant-negative effect），显著削弱BAP1-ASXL1-FOXK1/K2复合物的转录调控功能，下调系列抑癌基因的表达，进而调控葡萄糖代谢、缺氧感知、JAK-STAT等肿瘤相关信号通路，促进白血病细胞增殖、自我更新，并抑制缺氧状态下的细胞凋亡。
肿瘤来源ASXL1突变抑制BAP1-ASXL1-FOXK1/K2转录调控网络
事实上，除了FOXK1和FOXK1之外，ASXL1和BAP1还分别与众多能识别特定DNA序列的转录因子结合。该工作丰富了人们对PR-DUB蛋白复合物决定下游靶基因转录的科学认知，也将为深入探讨ASXL1和BAP1突变如何调控肿瘤相关信号通路提供新的研究思路。
复旦大学博士夏玉坤、博士生曾伊蓉为论文共同第一作者，复旦大学生物医学研究院研究员叶丹为通讯作者。该工作还得到了复旦大学生命科学学院教授丁琛、复旦大学生物医学研究院副教授杨桢、中国科学院上海生命科学研究院植物生理生态研究所研究员杨琛、上海交通大学医学院教授唐玉杰的大力支持。
论文链接：https://doi.org/10.1007/s13238-020-00754-2
