鞘磷脂(sphingomyelin，SM)是鞘脂(phospholipids)的主要成分，广泛分布于细胞特别是质膜，对细胞的生长和信号传导起到非常重要的作用。SM在体内主要通过鞘磷脂合酶1和2(sphingomyelin synthase，SMS1 / 2)进行生物合成。复旦大学兼职教授、美国纽约洲立大学下洲医学院教授蒋宪成等发现，SMS2影响脂质和糖代谢，并且能直接调节脂筏的鞘磷脂组成，参与调节炎症和免疫等信号通路。对SMS2基因敲除，小鼠不仅能健康存活而且能抵抗动脉粥样硬化以及高脂饮食所引起的肥胖、脂肪肝、II-型糖尿病和胰岛素抵抗等疾病。选择性抑制SMS2被认为是多种炎症相关疾病的潜在的全新治疗靶点。然而，长期以来特异性的SMS2抑制剂的缺乏阻碍了科学家们对SMS2抑制剂的体外和体内的生物功能和靶点成药性研究。
近日，复旦大学药学院药物化学教研室首次揭示了新型选择性SMS2抑制剂在慢性炎症相关疾病以及脂质代谢混乱相关疾病的治疗效果。研究成果以“Discovery of 4-benzyloxybenzo[d]isoxazole-3- amine derivatives as highly selective and orally efficacious human sphingomyelin synthase 2 inhibitors that reduce chronic inflammation in db/db Mice”为题在线发表于Journal of Medicinal Chemistry。复旦大学药学院2015级博士研究生莫明广为本文的第一作者，药学院教授叶德泳、副教授周璐为本文的通讯作者。
药物化学教研室首次报道了高选择性和有明显体内药效的新型骨架SMS2抑制剂，经上海交通大学附属第九人民医院精准医学研究院研究员曹禺课题组提供的SMS1和SMS2纯蛋白为酶源进行酶抑制活性测试，是目前最强效的选择性SMS2抑制剂。抑制剂在典型的II-型糖尿病模型db/db小鼠验证了能有效的抑制糖尿病相关的慢性炎症，如有效降低db/db小鼠血浆里的IL-6水平，抑制肝脏和脂肪组织中多种炎症因子(IL-6, IL-1β, TNF-α)的mRNA表达水平；此外，研究发现该SMS2抑制剂能有效改善脂质的代谢，如降低TG,TC，LDL-C和NEFA，提高HDL-C水平，是一个有效的研究SMS2体外和体内生物功能的有效工具。
