人类表型组研究院刘苹羽团队与合作者2月28日在《自然-通讯》（Nature Communications）发表论文。提出ACSS2通过PAICS乙酰化修饰，促进细胞自噬介导其蛋白降解，抑制衰老细胞嘌呤合成，从而降低dNTP水平加剧DNA损伤产生胞质DNA片段（Cytoplasmic chromatin fragments, CCF）并激活SASP基因表达。
本研究中，作者发现敲低ACSS2可以显著抑制CCF的产生和SASP。通过代谢组学及邻位标记蛋白质组学分析，ACSS2通过与嘌呤合成代谢通路关键酶PAICS蛋白结合，促进PAICS多个位点发生乙酰化修饰，LC3特异结合乙酰化修饰的PAICS导致其自噬降解，从而进一步抑制PAICS介导的嘌呤合成通路。此外，作者利用ACSS2小分子抑制剂在多种小鼠衰老模型中，验证了抑制ACSS2可以显著抑制SASP基因的表达并降低组织水平的炎症性衰老。
本研究揭示了ACSS2-乙酰辅酶A维持SASP的重要功能。机制上，通过局部乙酰化修饰促进PAICS的降解而关闭嘌呤从头合成，从而加剧衰老的CCF-SASP表型轴。由此提出，ACSS2作为潜在Senomorphics靶点抑制炎症性衰老及干预衰老相关疾病的临床意义。
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https://www.nature.com/articles/s41467-025-57334-3
来源：人类表型组研究院
