近期，复旦上医科研团队取得了多项突破。敲黑板！一起看看2024年2月的科研成果吧~
以下成果据学校、上海医学院官网等整理。
2024.2 主要科研成果
李英霞团队发现一类p300/CBP PROTAC降解剂能够抑制肝细胞癌生长
2024年2月5日，药学院李英霞教授团队与临港实验室黄洵研究员团队合作在药物化学专业期刊Journal of Medicinal Chemistry上发表了题为“Discovery of Novel PROTAC Degraders of p300/CBP as Potential Therapeutics for Hepatocellular Carcinoma”的研究论文，报道了新型p300/CBP PROTAC降解剂QC-182及其潜在的抗肝细胞癌活性和机制。研究表明，p300/CBP除催化结构域和溴结构域外，其他结构域也参与癌基因转录激活；此外，p300/CBP催化结构域和溴结构域抑制剂的联合给药具有更高的抗肿瘤活性。因此，通过基于蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimera, PROTAC）的蛋白降解策略，有望实现更强效的抗肿瘤作用。
论文地址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.3c01468
孙蕾团队与合作者在新冠疫苗接种者体内发现强效、广谱中和沙贝病毒的单克隆抗体
2024年2月6日，复旦大学生命科学学院王鹏飞团队、生物医学研究院孙蕾团队及曹志伟团队联合香港大学朱轩团队在Cell Discovery发表广谱抗沙贝病毒中和抗体研究论文“Potent and broadly neutralizing antibodies against sarbecoviruses induced by sequential COVID-19 vaccination”。研究结果表明，从仅接种新冠疫苗的健康者体内能够成功分离出多个具有广谱中和活性的单克隆抗体，揭示了新冠疫苗接种可以诱导机体产生针对新冠突变株和其他泛沙贝病毒的广谱中和抗体。
论文地址：https://www.nature.com/articles/s41421-024-00648-1
孙蕾/陈振国团队揭示CRL3 E3泛素复合物底物招募及催化的全过程
2024年2月8日，复旦大学生物医学研究院孙蕾研究员、美国德克萨斯大学西南医学中心Bruce Beutler院士、复旦大学生物医学研究院陈振国研究员团队合作，在Nature Structural & Molecular Biology上发表题为“Dynamic molecular architecture and substrate recruitment of cullin3–RING E3 ligase CRL3KBTBD2”的研究论文，该研究以KBTBD2特异性招募p85α蛋白为切入点，系统研究了CRL3KBTBD2调控底物p85α蛋白过程中的结构变化和功能特征。
论文地址：https://www.nature.com/articles/s41594-023-01182-6
徐彦辉团队揭示SRCAP复合物介导组蛋白H2A.Z置换的分子机制
2024年2月8日，复旦大学生物医学研究院徐彦辉团队在Cell Discovery杂志上在线发表题为“Structure insights into histone exchange by human SRCAP complex”的研究论文。该研究利用结构生物学方法，展示了SRCAP-C-核小体复合物的三种功能状态，提出了SRCAP-C水解ATP过程中改变对底物核小体的结合方式进而实现H2A-H2A.Z交换的机制模型，该模型的关键点通过ChIP-seq技术在细胞内得到了功能验证。
论文地址：https://www.nature.com/articles/s41421-023-00640-1
徐彦辉团队及四位学者发表观点文章阐述结构生物学研究现状和未来展望
2024年2月9日，国际学术期刊Trends in Biochemical Sciences杂志在线发表了题为“Advance, challenges, and opportunities in structural biology”的论文。该论文由四位国际结构生物学家，来自瑞士保罗谢尔研究所的Basavraj Khanppnavar博士、悉尼大学的Rachel A. North博士、巴塞罗那自治大学的Salvador Ventura教授和复旦大学生物医学研究院徐彦辉教授联合发表，对结构生物学的现状，未来发展趋势做出了总结和展望。
论文地址：https://www.cell.com/trends/biochemical-sciences/fulltext/S0968-0004(23)00301-8
朱利平教授参与编写首个全球性隐球菌病临床诊断和治疗国际指南
2024年2月10日，由欧洲医学真菌学联盟（ECMM，European Confederation of Medical Mycology）/国际人类和动物真菌学学会（ISHAM，International Society for Human and Animal Mycology）与美国微生物学会（ASM，American Society for Microbiology）联合发布的《隐球菌病临床诊断和治疗国际指南》（Global guideline for the diagnosis and management of cryptococcosis: an initiative of the ECMM and ISHAM in cooperation with the ASM）在线发表于《柳叶刀-感染病学》（Lancet Infectious Diseases）杂志。该指南响应真菌领域“一个世界，一个指南”的号召（One World-One Guideline），成为首个全球性隐球菌病指南。指南的制订历时数年，全球专家、学者通力合作，倾注了大量心血，复旦大学附属华山医院感染科、国家传染病医学中心朱利平教授作为该指南大陆唯一参编者，为这部全球性指南编写提供了重要的中国经验。
论文地址：https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(23)00731-4/fulltext
邵志敏、江一舟团队与合作者共同揭示乳腺癌“立体”精准诊疗策略
2024年2月12日，国际肿瘤学期刊《自然·癌症》(Nature Cancer)在线发表了题为“Integrated multiomic profiling of breast cancer in the Chinese population reveals patient stratification and therapeutic vulnerabilities”的最新研究成果。复旦大学附属肿瘤医院邵志敏、江一舟教授团队、上海市生物医药技术研究院黄薇教授团队、复旦大学生命科学学院和人类表型组研究院石乐明/郑媛婷团队协同攻关，绘制出迄今为止最大规模的亚洲人群全乳腺癌多维组学图谱。图谱将既往乳腺癌研究的多个维度生物信息进行深度整合，以寻找对新兴治疗方法敏感的乳腺癌群体；进而利用多模态融合，优化乳腺癌患者复发风险的分层，形成“立体式”精准诊疗策略，为乳腺癌的精准诊疗提供了新思路。这也是研究团队在前期三阴性乳腺癌多组学队列基础上的更进一步突破。
论文地址：https://www.nature.com/articles/s43018-024-00725-0
郁金泰团队与合作者发现血液蛋白标志物可提前15年精准预测痴呆
近日，由复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授团队联合复旦大学类脑智能科学与技术研究院冯建峰教授/程炜研究员团队展开联合攻关，基于大型人群队列的血浆蛋白质组学数据和人工智能算法发现了预测未来痴呆风险的重要血浆生物标志物。研究结果支持血浆蛋白GFAP可提前15年预测痴呆发病风险，对痴呆高危人群的筛查和早期干预意义重大。
2024年2月14日，相关研究成果以《血浆蛋白质组学预测健康成年人未来痴呆风险》（Plasma proteomic profiles predict future dementia in healthy adults）为题发表在《自然-衰老》（Nature Aging），并被编辑以《血液蛋白标志物预测15年痴呆风险》（Blood protein markers predict 15-year risk of dementia）为题，选为《研究简报》（Research Briefing）进行报道。
论文地址：https://www.nature.com/articles/s43587-023-00565-0
吴海涛、陈健团队合作开发肿瘤CAR-T疗法人工智能设计平台
2024年2月14日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院吴海涛、陈健团队与上海科技大学王皞鹏团队在生物学期刊《细胞研究》(Cell Research)上发表了题为《CAR-Toner: 基于人工智能的CAR-T基底信号预测和优化平台》（CAR-Toner: An AI-Driven Approach for CAR Tonic Signaling Prediction and Optimization）的研究论文。
这是团队继2023年在Cell Research杂志封面发表CAR理性设计系统论文后的重要深入进展，该研究成功研发出基于人工智能（AI）的CAR-T设计平台，显著提高了CAR序列设计优化的效率，简化了研发流程，为调控CAR-T细胞基底信号强度、提高其抗肿瘤功效提供了新策略。
论文地址：https://doi.org/10.1038/s41422-024-00936-1
黄志力团队揭示疼痛性失眠新机制
慢性疼痛不仅带来持续的身体不适，还常伴随着抑郁、记忆力下降和睡眠障碍等一系列心理和认知问题，极大地影响了患者的生活质量。特别是，与疼痛相关的睡眠障碍尤为普遍，据报告，67%-88%的慢性疼痛患者遭受睡眠障碍的困扰。尽管疼痛性失眠危害很大，但由慢性疼痛导致睡眠障碍的机制仍有待阐明。
2024年2月14日，复旦大学基础医学院药理学系黄志力/曲卫敏团队联合上海交通大学松江研究院李亚东团队，在解析慢性疼痛睡眠障碍的核心机制上取得新进展，相关研究成果以“Anterior cingulate cortex projections to the dorsal medial striatum underlie insomnia associated with chronic pain”为题，发表于神经科学期刊《神经元》（Neuron）杂志。
论文地址：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.01.014
马延磊团队破译“肥胖型肠癌”肠菌代谢特征
2024年2月19日，复旦大学附属肿瘤医院马延磊教授研究团队于国际学术期刊《细胞报告医学》（Cell Reports Medicine）发布了题为“Microbial and metabolic profiles unveil mutualistic microbe-microbe interaction in obesity-related colorectal cancer”研究成果。该研究揭示了肥胖相关肠癌独特的肠道菌群和代谢特征，发现了益生菌与促癌菌之间的互喂共生关系，为肥胖人群中结直肠癌风险的增加提供了新的机制见解。该研究还建立了针对不同体重人群的结直肠癌特异性微生物诊断模型，为优化肥胖相关肠癌患者的早期筛查和诊断提供了新思路。
论文地址：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101429
李清泉团队发现血管周细胞促进肿瘤发生和酪氨酸激酶抑制剂的抗性
2024年2月19日，药学院李清泉教授团队在Cell Metabolism 杂志上发表了题为“Methionine secreted by tumor-associated pericytes supports cancer stem cells in clear cell renal carcinoma”的研究论文，该研究确定了一个血管周细胞亚群，通过血小板衍生生长因子受体β (PDGFR-β)和G蛋白偶联受体91 (GPR91)的表达来定义，通过作为透明细胞肾细胞癌(ccRCC)中癌症干细胞(CSCs)的主要甲硫氨酸来源，促进肿瘤发生和酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的抗性。肿瘤细胞衍生的琥珀酸盐与周细胞上的GPR91结合，激活自噬以产生蛋氨酸。
相关研究结果揭示了PDGFR-β+GPR91+周细胞为CSCs提供支持生态位的机制，并可用于开发治疗ccRCC的靶点。
论文地址：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.01.018
葛均波团队在缺血性疾病治疗方面再获突破！创新性解析内皮细胞间质化新分子机制
2024年2月22日，心脏病全国重点实验室、复旦大学附属中山医院葛均波、李华团队就血管内皮细胞间质转分化新机制的研究成果以长文Article形式在The Innovation期刊上正式上线发表题为“GTF2H4 regulates partial EndMT via NF-κB activation through NCOA3 phosphorylation in ischemic diseases”论文，为缺血性疾病的治疗改善提供了全新的思路。
团队发现转录因子GTF2H4能够促进内皮细胞在缺氧微环境中发生部分内皮间质化，改善缺血后微循环灌注，并详尽阐明了其潜在的分子机制。该研究揭示了部分内皮间质化在缺血性疾病血管新生中的关键作用，并首次在体内外阐明转录因子GTF2H4能够通过NCOA3/NF-κb/Snail通路促进缺血缺氧诱导的部分内皮间质化，改善缺血后血运重建和组织修复。研究数据提示GTF2H4可能在缺血性疾病的靶向干预治疗中具有一定医学转化意义。
论文地址：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666675824000031
刘锋团队与合作者揭示肝癌病人对仑伐替尼和PD-1抗体联合治疗敏感性的相关特征
最近，在治疗多种人类癌症时，TKIs和免疫检查点抑制剂 (ICIs)的联合疗法显示出了优于单一疗法的疗效。但由于癌症的异质性，肿瘤患者对单一疗法或联合疗法的反应差异很大，只有部分患者能从中获益。有必要揭示肝癌患者与对联合治疗敏感性相关的特征，以发展非侵入性的检测手段用于临床治疗策略的选择。
2024年2月27日，复旦大学生物医学研究院刘锋团队与附属中山医院樊嘉院士团队黄成教授和孙惠川教授合作，在Cell Reports上发表题为“Proteomic and metabolomic features in patients with HCC responding to lenvatinib and anti-PD1 therapy”的研究论文。该研究分析了对联合治疗敏感或不敏感晚期肝癌患者的血浆代谢组和蛋白质组特征，并利用全外显子测序分析了敏感或不敏感患者的肿瘤组织的体细胞突变谱。
论文地址：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124724002055?via%3Dihub
张继明团队和余雪平/苏智军团队在慢加亚急性肝衰竭易继发感染研究中的新进展
2024年2月28日，上海市重大传染病和生物安全研究院兼聘PI、复旦大学附属华山医院张继明教授及福建医科大学附属泉州第一医院余雪平教授/苏智军教授团队共同在Nature communications上联合发表题为“BTLA contributes to acute-on-chronic liver failure infection and mortality through CD4+ T-cell exhaustion”的研究论文，该研究揭示了HBV-ACLF持续的高炎症反应通过诱导免疫检查点分子BTLA代偿性增加，致使CD4+T细胞免疫耗竭，而无法及时清除病原体继发感染的免疫学机制。
论文地址：https://www.nature.com/articles/s41467-024-46047-8
陆路/姜世勃/刘泽众团队揭示创新疫苗佐剂可促进产生针对JN.1和原始毒株的广谱中和抗体
2024年2月29日，复旦大学基础医学院/上海市重大传染病和生物安全研究院陆路、姜世勃，复旦大学药学院刘泽众团队在Cell Reports Medicine上发表了题为“Neutralization of SARS-CoV-2 BA.2.86 and JN.1 by CF501 adjuvant-enhanced immune responses targeting the conserved epitopes in ancestral RBD”的研究论文。该研究利用团队研发的创新佐剂，成功激发了原始新冠病毒RBD中的保守表位，产生了广谱中和抗体，对当前最新的新冠病毒变异株亚变体BA.2.86和JN.1均表现出强效的中和作用，进一步验证了团队提出的“以不变应万变”疫苗研发策略的可行性。
论文地址：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101445
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