内化精神障碍，如焦虑症、抑郁症，是青春期最常见的精神疾病之一，其症状给患者造成了严重的心理困扰，影响其社会生活，并且增加了其自杀风险。近年来青少年内化精神疾病患病率急剧上升，为家庭和社会造成了巨大的负担。然而，内化疾病在临床症状和生物机制上表现出显著的异质性，严重影响了临床干预对个体的治疗效果，因此有必要基于多模态、跨尺度脑科学大数据，识别不同内化疾病亚型。
传统上，冲动特质被认为是外化精神疾病的典型特征，在内化疾病中很少受到关注。然而，近年来研究发现冲动性与内化症状存在复杂的相互作用。例如具有高冲动特质的内化疾病个体自杀风险更高；此外，冲动特质会影响内化疾病的表现和治疗。目前，关于冲动与内化疾病的典型维度（即焦虑）相互作用的模式仍存在较大争议：有研究表明焦虑和冲动负相关，认为焦虑防止了潜在有害的冲动行为；也有研究支持焦虑和冲动正相关，认为冲动可以用来缓解焦虑。一种解决上述矛盾的思路是，假设存在具有不同冲动水平的内化疾病亚型，不同亚型采用不同方式应对焦虑，因而造成以往研究中不一致的结果。
基于此假设，复旦大学类脑智能科学与技术研究院张捷课题组联合香港大学、西北工业大学、香港中文大学、剑桥大学等合作团队对青少年脑认知发育（ABCD）大型队列中的内化疾病患者根据冲动特质做亚型识别，并进一步研究各亚型在焦虑-冲动关系、脑发育、认知表现、疾病进展等方面的差异及其遗传机制。
2023年9月21日，相关研究成果以《基于青少年脑认知发育数据库解码青春前期内化疾病的焦虑-冲动亚型》（“Decoding anxiety-impulsivity subtypes in preadolescent internalising disorders: findings from the Adolescent Brain Cognitive Development study”）为题发表在《英国精神病学杂志》（The British Journal of Psychiatry）。该研究基于大规模青少年纵向队列，识别出了两个焦虑水平相当，但冲动水平相反的青少年内化精神疾病亚型，此外，研究还发现了两个亚型内部存在着异质的焦虑-冲动关系、脑发育模式和认知表现差异，以及不同的疾病进展轨迹。研究还揭示了不同亚型大脑发育异常的遗传与分子机制，为青少年内化疾病的临床精准医疗提供了依据。
图1 内化疾病亚型的焦虑、冲动水平和焦虑-冲动关系
研究团队利用UPPS-P冲动行为量表的五个维度（消极紧迫性、积极紧迫性、缺乏毅力、缺乏计划、快感寻求）对2430名9-10岁的青少年内化疾病患者进行了聚类分析，识别出了焦虑水平相同，但冲动水平相反（高冲动和低冲动）的两个内化疾病亚型（图1 a-c）。两亚型具有相反的焦虑-冲动关系：高冲动亚型（亚型1）的基线焦虑水平与基线和两年随访的冲动（缺乏毅力）水平正相关，而低冲动亚型（亚型2）的基线焦虑水平与基线和两年随访的冲动（快感寻求）水平负相关（图1 d-e）。这一发现表明不同的内化亚型可能采取了不同的焦虑应对策略：高冲动亚型可能采用了非适应性应对策略，即通过冲动行为获取即时满足，以缓解焦虑；而低冲动亚型可能选择采取适应性应对策略，即通过降低对外界干扰的敏感性，解决引起焦虑的问题。这一发现有助于解决先前有关焦虑-冲动关系的争议，强调了不同个体可能存在不同的焦虑-冲动关系。
图2 内化疾病亚型的皮层厚度变异及其遗传和分子机制
团队进一步采用线性混合效应模型研究了两种内化亚型的神经生物学机制。结果表明，高冲动亚型个体负责认知和情绪控制的额颞叶皮层增厚，且该皮层增厚程度与冲动水平增加有关（图2 a-d），这可能意味着高冲动亚型额颞叶皮层发育延缓。根据皮层-皮层下边缘系统的“发育失配”（Development Mismatch）理论，负责高级认知控制的前额叶成熟相对较晚，而涉及奖赏和情绪处理的边缘系统成熟较早。因此，发育迟缓的前额叶可能难以抑制边缘系统过强的激活水平，导致高冲动亚型的情绪与行为控制缺陷。
为探究皮层变异的遗传和分子机制，研究团队对各亚型相对于健康群体具有显著变化的脑特征进行了全基因组关联分析、基因富集分析、细胞类型分析和神经递质空间关联分析。研究结果表明，皮层变异相关的基因富集在自身免疫性甲状腺疾病和细胞黏附因子、少突胶质前体细胞等免疫相关的疾病与细胞中，以及谷氨酸能神经元和GABA能神经元等释放兴奋性和抑制性神经递质的神经元中（图2 e-h），这一发现提示高冲动亚型的皮层变异可能与异常的免疫系统和失衡的兴奋性-抑制性神经通路有关。
图3 内化疾病亚型的精神病理学进展和认知表现
根据“发育级联效应”理论，青少年在发育前期表现出的不同行为可能会引起其发育后期不同的精神病理学症状和认知表现。考虑到面对焦虑情绪的侵扰时，不同亚型可能会采取不同类型的应对策略，从而造成未来心理健康状态的后续变化，研究团队进一步探索了两亚型在后续随访中精神病理学症状的发展和认知能力方面的差异，发现在随访中，高冲动亚型相比低冲动亚型具有更高的外化疾病转化率、抑郁水平、自杀风险以及更差的认知水平和学业表现，而低冲动亚型表现更好（图3）。以上结果提示高冲动亚型相较于其他群体，可能精神病理学症状发展速度更快。
该研究识别了两个具有不同冲动水平的青少年内化精神疾病亚型，并尝试为解决过去关于焦虑-冲动关系的争议提供实证证据。该研究强调了冲动特质在内化疾病诊治中的重要性，发现高冲动亚型表现出逐渐恶化的疾病发展轨迹。因此，及时识别高冲动的内化疾病亚型，并针对情绪和行为失调给予患者个体化的精准干预，对于青少年内化精神疾病的精准诊疗具有重要的临床意义 。
复旦大学类脑智能科学与技术研究院博士生范华鑫，西北工业大学计算机学院教授刘曌雯，复旦大学类脑智能科学与技术研究院博士后吴欣然，香港中文大学医学院博士生於葛畅为本文的共同第一作者；复旦大学类脑智能科学与技术研究院研究员张捷和香港大学心理学系教授Benjamin Becker为本文的共同通讯作者。
该工作得到了科技创新2030——“脑科学与类脑研究”重大项目、上海市“脑与类脑智能基础转化应用研究”市级科技重大专项、国家自然科学基金和计算神经科学与类脑智能教育部重点实验室等支持。
