吸烟（尼古丁摄入）是世界上最为常见的成瘾行为。近十年内，全球每年因吸烟而导致的死亡人数达到了800万，是造成成年人死亡的主要风险因素之一。而吸烟习惯的养成最有可能发生在青春期阶段。已有证据表明，青少年早期的吸烟行为与精神疾病风险增加和较差的认知功能有关，这可能是由于吸烟对大脑发育的影响造成的。目前，成瘾行为的治疗有效率仅为30%左右，但从物质使用开始到严重的成瘾行为之间有很长的潜伏期，这为可能的临床干预提供了重要的时间窗口。然而当前主流的医疗策略都忽略了这群数量巨大的预成瘾人群（Preaddiction）。因此，为了缓解成瘾行为带来的巨大的公共卫生负担，人们亟需进一步了解早期物质使用行为起始和维持的神经生物学基础。
2023年8月15日，类脑智能科学与技术研究院贾天野研究员和冯建峰教授联合团队在Nature Communications上发表了题为“Association between vmPFC gray matter volume and smoking initiation in adolescents”的研究论文，对于吸烟行为形成的早期神经机制进行了深度的解析。
研究团队利用IMAGEN项目在英国、德国、法国和爱尔兰的四个欧洲国家的青少年纵向随访影像遗传学数据，通过群体分层、交叉滞后检验、孟德尔随机因果推断等研究手段揭示了吸烟和大脑发育之间潜在的因果关系。
图1 IMAGEN数据与群体分层框架
该研究包含了807名健康的14岁（基线）青少年，并对他们进行了行为问卷、脑影像和血液的收集，又分别在19、23岁对他们进行了行为问卷和脑影像的随访。研究表明，无论是在14岁基线时，还是在这之后（19岁）才有吸烟经验的个体，其左腹内侧前额叶皮层（left ventromedial prefrontal cortex, LvmPFC）灰质在14岁时都相较一直未吸烟人群具有明显的降低。并且，在19岁才开始吸烟的人群中，其14岁时的左腹内侧前额叶皮层的灰质体积就可以预测其未来19岁时的吸烟频率，这一结果预示着大脑灰质体积对于吸烟行为可能存在因果性的影响。此外，有过吸烟经验的个体在右（而不是左侧）腹内侧前额叶皮层（right ventromedial prefrontal cortex, RvmPFC）呈现出更快的灰质丧失（即灰质下降的速度超过了未吸烟的个体）。而19岁才有吸烟经历的青少年，其在14岁时的右腹内侧前额叶皮层的灰质水平与从未吸烟的个体相似。这表明右腹内侧前额叶皮层的灰质快速减少只在开始吸烟后才会开始，这显著有别于前面左腹内侧前额叶皮层的结果。进一步的，上述现象也在最新采集的23岁时的追踪数据中获得了验证，因此吸烟可能对右腹内侧前额叶的功能和结构产生了某种影响。
图2 左右侧腹内侧前额叶皮层对吸烟行为有不同影响
随后研究人员针对左右侧腹内侧前额叶皮层在吸烟行为中展现出的不同影响进行了神经行为学机制的探究。结果显示，左腹内侧前额叶皮层的灰质减少与新奇寻求，尤其是违规行为有关，而右腹内侧前额叶皮层的灰质体积减少只与快感寻求有关。进一步的交叉滞后检验和孟德尔随机化分析，确定了一条潜在的神经行为因果链——左腹内侧前额叶→违规行为→成瘾行为。因此，左腹内侧前额叶的灰质体积可能是一种青少年时期特有的“可遗传的生物学标志物”，其灰质的减少可能引起“解抑作用”，即由于受限的考虑后果的能力而产生冲动、违规等行为，进而增加青少年时期的吸烟风险。
同时，研究人员也强调，右腹内侧前额叶皮层灰质的加速减少以及其与快感寻求的相关性仅发生在吸烟行为开始之后，这可能是通过影响“愉悦动机”来增强对快感享乐的寻求，从而削弱个体对于吸烟行为的控制，并进而长期维持吸烟行为（甚至成瘾）的一条重要的强化通路。总体来说，该研究找到了一个从尼古丁早期使用，到发展为长期使用甚至成瘾行为的潜在神经行为学机制。
图3 从物质使用起始发展为长期使用甚至成瘾行为的潜在神经行为学机制
这项研究揭示了青少年中左右两侧腹内侧前额叶皮层在吸烟行为起始和早期行为强化阶段不同的神经机制，为成瘾行为的神经起源提供了重要证据，同时也表明了前额叶皮层在物质使用发展到成瘾行为的过程中发挥着关键的强化作用，也为进一步研究成瘾行为早期预防和临床干预策略提供了重要启示。
复旦大学类脑智能科学与技术研究院博士生项诗童和青年研究员贾天野为论文的共同第一作者。剑桥大学、复旦大学特聘教授Trevor W. Robbins，复旦大学贾天野青年研究员和冯建峰教授为本文的共同通讯作者。剑桥大学、复旦大学特聘教授Trevor W. Robbins，Barbara J. Sahakian，复旦大学Gunter Schumann特聘教授、冯建峰教授为本文做出同等贡献。研究获得国家自然科学基金、科技部重点研发计划、上海市“脑与类脑智能基础转化应用研究”市级科技重大专项、教育部珠峰计划、上海市浦江人才计划的支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-40079-2
