青少年时期是精神疾病的高发期，这一阶段的精神疾病对个体有更严重的影响。高共病，尤其是内化与外化精神障碍的共病是青少年精神疾病的重要特征。相比于单一类型精神障碍的个体，共病个体表现出更严重的认知和社会功能下降，预后更差。当前研究通常局限于探索单一类型疾病的影像变化，青少年精神疾病的共病及其影像标志关注较少，阻碍了对精神疾病共病神经机制的理解和有效治疗。这种共病状态是否只是意味着单一疾病大脑异常的简单叠加，还是由量变产生质变，表现出与所患多种疾病均不同的异常模式？为了回答这一问题，需要考察不同的结构模态（如皮层厚度和表面积），探索单一类型精神障碍（内化或外化）及其共病（内化与外化共病）的人群是否具有模态特异性的改变模式，从而为共病的神经机制提供新的洞见。
近年来，采用维度模型 （dimensional approach）把精神病理学概括为一个总因子和各个子维度（外化障碍、内化障碍和思维障碍），即将精神疾病划分为不同的诊断家族（diagnostic family）表征精神疾病在各维度的病理学特征，是解决目前精神疾病诊断中存在的高共病率、诊断标签过多和异质性等问题的一种方法。青少年精神疾病可分为以认知/行为控制问题为代表的外化障碍和以情绪问题为代表的内化障碍两类诊断家族。外化障碍包括注意缺陷多动障碍，对立违抗性障碍等在内的一系列疾病；而内化障碍诊断家族包括焦虑、抑郁等疾病。两类诊断家族之间症状差异较大。通常，同一诊断家族内部共病的病人较多，研究也较多；而不同症状谱系/诊断家族之间的共病研究很少。诊断家族方法更适用于考察差异较大（如内化和外化）的精神疾病间的共病。
2023年8月4日（美国当地时间），复旦大学类脑智能科学与技术研究院张捷课题组联合加拿大麦吉尔大学、剑桥大学等合作团队，以《基于外化与内化共病的神经发育风险和适应性的模型：基因组学和细胞特异性富集表达的形态学研究》（“Neurodevelopmental risk and adaptation as a model for comorbidity among internalizing and externalizing disorders: genomics and cell-specific expression enriched morphometric study”）为题在BMC Medicine发表了研究论文。该研究基于国际ABCD大型儿童影像队列的多模态影像和基因数据，采用混合线性模型，分别对比了外化障碍、内化障碍、外化和内化共病3个诊断家族与健康对照组的皮层表面积和厚度的差异，发现单一诊断家族（内化或者外化疾病）和不同诊断家族间共病（内、外化共病）的儿童，在皮层表面积和皮层厚度呈现出特异性的改变模式，并揭示了这种变异模式与宏观行为学、微观基因细胞学的关联，为发现共病人群更敏感的影像标志，理解青少年精神疾病共病的机制提供了来自神经科学的证据。
前人研究表明，皮层厚度和表面积均与青少年精神病理学症状有关，可以作为反映青少年精神疾病的神经影像标志物，但目前研究多基于传统诊断系统，仅关注单一精神疾病和单一模态，样本量通常较小。研究团队基于青少年脑认知发展数据集（Adolescent Brain Cognitive Development，简称ABCD Study），包含美国22个站点超过10000名儿童的基线（9-10岁）数据，利用病例对照分析和跨诊断模型，探究了外化障碍、内化障碍、外化和内化共病的三个青少年人群大脑皮层表面积与厚度的变化模式。基于检测到皮层表面积和厚度特异性变化，进行了全基因关联分析，考察了皮层表面积和皮层厚度相关的遗传位点，进一步采用细胞特异性分析和富集分析，发现了单一疾病和共病的皮层表面积和厚度变异相关联的细胞类型和富集通路（图1）。
分析框架
研究团队发现，第一，对皮层表面积来说，相比健康儿童，患有跨诊断家族（外化与内化）共病的儿童几乎整个大脑的皮层表面积显著减少，而患单诊断家族疾病儿童（外化或内化）只有少数脑区有显著改变（图2第一行）；第二，对皮层厚度来说，相比健康儿童，患有单诊断家族疾病的儿童皮层厚度显著增高（图2），而患有跨诊断家族共病的儿童没有脑区与健康人有显著差异（图2第二行）；第三，跨诊断家族共病组中，皮层表面积显著减少的脑区，与外化症状有很强的相关性（图3），但是患单诊断家族疾病的儿童皮层厚度显著增加的脑区，与精神症状评分未显示出显著关联（图4）；第四，遗传分析发现，皮层面积与皮层厚度的富集通路是不一样的，皮层面积关联的基因富集在craniofacial microsomia和multiple system atrophy通路，但是厚度关联的基因富集在免疫相关的通路（如Immunoglobulin light chain amyloidosis）；第五，细胞特异性分析显示，在疾病组表现出显著变化的皮层表面积与厚度特征与不同类型的细胞相互关联。与皮层面积相关的遗传通路与抑制性神经元特异性相关，而与皮层厚度相关的遗传通路与星形胶质细胞、少突胶质细胞特异性相关。
外化障碍（Ext）、内化障碍（Int）、外化与内化共病与健康对照（HC）比较，有显著变化的脑区。SA：皮层表面积；CT：皮层厚度
CBCL评分与显著萎缩的脑区表面积之间的关系
CBCL评分与显著增厚的脑区厚度之间的关系
文章推测，跨诊断家族共病的人群之所以皮层厚度变化不显著，是因为与皮层厚度相关的皮层修剪（与星形胶质细胞有关）和髓鞘化（与少突胶质细胞有关）这两个免疫相关的过程，对共病人群的皮层厚度的影响是相反的，因此相互抵消，使得共病人群的皮层厚度变化并不显著。该研究所发现的患单诊断家族疾病和跨诊断家族共病（外化和内化共病）的儿童具有模态特异性的影像变化，说明不同结构模态在单一疾病和共病上具有不同的敏感性。因此临床对青少年精神疾病，尤其是跨诊断家族共病的诊断需选择适合的模态。此外，青少年精神障碍人群的大脑变化可能受多种免疫相关的生物过程调控。
复旦大学类脑智能科学与技术研究院的博士匡南宇为本文第一作者，西北工业大学计算机学院的刘曌雯研究员，香港中文大学於葛畅博士、复旦大学类脑智能科学与技术研究院博士后吴欣然为共同第一作者；复旦大学Gunter Schumann教授、加拿大麦吉尔大学Lena Palaniyappan教授、复旦大学类脑智能科学与技术研究院张捷研究员为论文通讯作者。该工作得到了科技创新2030——“脑科学与类脑研究”重大项目、上海市“脑与类脑智能基础转化应用研究”市级科技重大专项、国家自然科学基金和计算神经科学与类脑智能教育部重点实验室等支持。
论文链接：https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-023-02920-9
