儿童青少年期是一个大脑形态发生显著变化的关键发育期，不同大脑区域，尤其是皮层与皮层下区域的发育平衡，是儿童皮层对皮层下边缘系统控制功能在这一时期逐渐完善的基础，而皮层-皮层下发育协同的异常也是这一时期精神疾病风险增加的重要原因之一。然而，目前对于儿童青少年大脑皮层-皮层下脑区间的结构发育同步性及其与认知功能和疾病的关联仍不清楚。
近日，复旦大学类脑智能科学与技术研究院张捷课题组联合加拿大麦吉尔大学、华东师范大学、剑桥大学等合作团队，从国际ABCD大型儿童影像队列中提取了17种大脑形态测量学特征，首次在9-10岁儿童青少年人群构建了个体的全脑形态测量学相似网络（Morphometric Similarity Network / MSN），并研究了其与多种认知功能和精神症状的关系。研究发现，皮层和皮层下区域更强的形态学负相关，与儿童更高的认知功能和更低的精神症状有关，这一负相关的程度（或形态测量学分化的程度）反映了皮层与皮层下边缘系统之间发育不匹配的程度。
2022年12月6日（美国当地时间），相关研究成果以《皮层和皮层下区域的形态学差异与认知功能和精神症状相关：基于ABCD数据库的一项青春前期研究》（“Morphometric dis-similarity between cortical and subcortical areas underlies cognitive function and psychiatric symptomatology: a preadolescence study from ABCD”）为题发表在Nature子刊 Molecular Psychiatry。该研究发现了皮质-皮层下边缘系统形态测量学的负相关程度，可以作为青春前期儿童认知水平和精神疾病严重程度的生物标志，并为这一关键期内大脑的发育提供了深入的理解。
脑结构共变网络是基于脑区间结构特征（如灰质体积）相关性所构建的网络，反映跨脑区成熟程度的同步性，对于理解精神疾病和大脑发育至关重要。然而，现有的结构共变网络方法大多针对群体构建，无法体现个体差异。为解决这一问题，研究团队首次采用了剑桥大学Edward T. Bullmore教授团队2018年在《Neuron》提出的形态测量学相似网络（MSN）方法，来刻画儿童在个体水平上的多模态结构共变模式，并指出该方法可以用于刻画皮层-边缘系统发育不匹配的程度。MSN方法通过计算一对脑区在多模态形态学特征（包括皮层厚度、表面积、体积等灰质形态学指标和各向异性、平均弥散度等微结构指标等）的相关来刻画个体水平的脑区结构共变（图1）。MSN能够反映脑区间细胞构筑学的相似性、遗传表达相似性及白质连接，并已经被发现在抑郁症、精神分裂症等精神疾病样本中和健康样本存在差异。
该研究团队将此方法用于青少年脑认知发展数据集（Adolescent Brain Cognitive Development，简称ABCD Study），包含美国22个站点超过10000名儿童的基线（9-10岁）数据。研究发现：
第一，青少年MSN网络可以被分为5个模块，包括两个皮层下模块（S1，S2）和三个皮层模块（旁边缘系统模块Para-Limbic / PL，感知运动Sensory-Motor / SM和额颞模块Frontal Temporal / FT）。各模块间，尤其是皮层-皮层下模块间存在广泛的负相关（图2），代表了这些脑区间在多种形态学指标上均表现出相反的趋势，也反映了它们在细胞构筑层面上的分化倾向。纵向数据显示健康儿童皮质-边缘系统的负相关随年龄会变得更加明显。因为皮层下边缘系统通常更早成熟并在青春前期（10岁左右）就进入稳定的平台期，而皮层则继续发育直到成年，因此该研究认为，皮层与边缘系统的负相关的程度主要由皮层相对于边缘系统发育成熟的程度所驱动，因此负相关的强弱便可作为皮层发育程度的表征。
第二，皮质与皮层下/旁边缘系统间的形态测量学相关越负，儿童认知功能越强。相比之下，皮层和皮层下/旁边缘系统负相关较弱的儿童则表现出更高的外化（如冲动、高攻击性）和内化（如焦虑和抑郁）精神症状（图3-图4）。
第三，遗传关联分析和富集分析表明，皮质与皮层下/边缘系统的负相关与控制突触和神经生长的基因有关。
该研究融合多模态影像数据，构建了儿童个体水平形态学共变网络。相比传统群体水平结构共变，个体形态学共变可以更精确地刻画儿童脑形态学协同发展的个体差异，进而识别出与认知功能和精神疾病相关的结构共变生物标志。该研究在高认知功能和低精神症状儿童中发现的皮质-皮层下更强的负相关，为儿童大脑发育的“皮层-边缘系统失匹配理论”提供了量化的手段。
该理论认为在儿童青少年加工情绪的皮层下边缘系统成熟更早，而与行为和情绪控制相关的高级皮层（如前额叶）发育相对皮层下存在滞后，导致青少年皮层对皮层下控制力不足，由此导致青少年存在比成人更严重的情绪和行为问题。
该方法未来可应用于全生命周期的发育队列或疾病队列，量化不同阶段大脑的结构发育模式及其与语言、执行功能等高级认知功能的关联，以及精神分裂症、抑郁症或阿兹海默症等大脑形态学发生显著变异的精神或神经性疾病的进程，为促进儿童青少年大脑的健康发育和预测脑疾病的发展提供参考。
复旦大学类脑智能科学与技术研究院的博士后吴欣然为本文第一作者，加拿大麦吉尔大学Lena Palaniyappan研究员、香港中文大学於葛畅博士和华东师范大学张凯教授为共同第一作者，复旦大学类脑智能科学与技术研究院张捷研究员为论文通讯作者。
该工作得到了科技创新2030——“脑科学与类脑研究”重大项目、上海市“脑与类脑智能基础转化应用研究”市级科技重大专项、国家自然科学基金和计算神经科学与类脑智能教育部重点实验室等支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-022-01896-x
