痴呆是一种起病隐匿、进行性发展的神经系统退行性疾病，一旦患病，大脑的记忆力、思维能力等功能会像被“橡皮檫”一样清除掉，成为老年人群致死和致残的主要疾病之一，已列为21世纪全球重大健康难题。随着社会老龄化的加快，2050年全球罹患痴呆的人数预计将从2019年的5700万增加至1.53亿。我国目前约有1500万痴呆患者，居全球之首。痴呆病程长，年轻化趋势明显，发病前20年已出现病理改变，但临床诊断时往往已错过最佳治疗时间窗。针对痴呆症早期预测、早期干预的研究迫在眉睫。
近日，复旦大学类脑智能科学与技术研究院冯建峰教授/程炜青年研究员团队与复旦大学附属华山医院郁金泰教授临床研究团队，开展多学科交叉联合攻关，利用生物医学大数据与人工智能算法开发了全新的痴呆风险预测模型，命名为UKB-DRP。该模型是一款可同时对全因痴呆及其主要亚型（阿尔茨海默病）的发病风险进行前瞻性智能预测的通用模型，能够对个体在五年、十年甚至更长时间内是否发病进行精准预测。
9月23日，相关成果以“基于普通人群开发的痴呆风险预测模型：基于机器学习的大型纵向队列研究”（“Development of a novel dementia risk prediction model in the general population: a large longitudinal population-based machine-learning study”）为题发表于《柳叶刀》子刊（eClinicalMedicine）。
研究团队利用英国生物样本库队列，随访了425159名40-69岁的非痴呆人群，在中位随访时长达11.9年的随访过程中，5287位参与者被诊断为新发痴呆。研究纳入参与人群的认知、生化、行为和基因等多维度健康相关指标，基于临床经验对这些指标进行严格筛选和质控。随后运用机器学习算法，计算每个指标对痴呆预测模型的重要程度，最终选出排名前十的指标作为痴呆预测因子，构建了UKB-DRP痴呆预测模型。
这十个预测因子包括：年龄、载脂蛋白E（ApoE）基因、认知配对测试时长、腿部脂肪百分比、服药数量、认知反应测试时长、呼气峰流量、母亲死亡年龄、慢性疾病和平均红细胞体积（图1）。
图1：预测因子重要度排序和模型纳入预测因子对痴呆的预测效能
UKB-DRP痴呆预测模型对未来五年、十年甚至更长时间的全因痴呆和阿尔茨海默病的预测效能均较高，其中全因痴呆的预测AUC值为0.85，而阿尔茨海默病的预测AUC值更高，可达0.86-0.89。研究团队进一步对UKB-DRP预测痴呆模型的风险校准度进行了评估，结果显示风险校正后的观测风险和预测风险匹配良好，即模型预测的新发痴呆事件和观察到的痴呆发生事件一致性较高。此外，研究团队也将UKB-DRP痴呆预测模型与国际上已发表的预测模型（如CAIDE、DRS、ANU-ADRI）进行了比较，结果表明UKB-DRP痴呆预测模型的预测精度显著优于其他的预测模型（图2）。
图2：UKB-DRP痴呆预测模型对五年、十年及更长时间全因痴呆和阿尔茨海默病的预测效能
UKB-DRP痴呆预测模型的优势在于，其纳入的十个预测因子可以从问卷调查、简单查体和常规血液检查中快速获取。相比其他基于昂贵全基因组测序、有创腰椎穿刺或PET影像等复杂预测因子建立的模型，UKB-DRP痴呆预测模型可广泛应用于各级医疗单位早期筛查。
为便于大家一键式操作，研究团队研发了UKB-DRP痴呆预测模型的网页版应用（https://jiayou0907.shinyapps.io/UKB-DRP-Tool/），使用者可以在页面左侧输入待测个体的相关信息，就可以获取其五年、十年及更长时间的痴呆发病风险（图3）。
图3：UKB-DRP痴呆应用网页版界面图
类脑智能科学与技术研究院院长冯建峰教授表示：“本研究基于数据驱动的思想，通过人工智能算法对海量的中老年人健康信息进行加工和挖掘，构建了医学大数据与智能模型混合驱动的痴呆早期预测模型，为提高神经退行性疾病早期风险判别能力、预防疾病发生提供了新的理论基础。下一步，我们还将继续围绕老年人脑健康这一重大健康问题，对心脑血管、帕金森等多种老年性脑健康杀手疾病开展研究，为不同疾病风险人群的早期识别提供科学、精确的鉴别方法和实践指导”。
复旦大学类脑智能科学与技术研究院冯建峰教授、程炜青年研究员与复旦大学附属华山医院郁金泰教授为该文的通讯作者，复旦大学类脑研究院博士后尤佳与复旦大学附属华山医院博士研究生张亚茹为共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、上海市重大专项等的经费支持。
该工作是复旦大学类脑智能科学与技术研究团队与华山医院临床研究团队近几年组建医理跨学科交叉团队，围绕AD等重大脑疾病临床防治问题合作深耕的又一突破。合作团队的前期工作围绕阿尔兹海默症及痴呆的早期防治开展研究，通过对多组学表型数据的深入挖掘1，确认了握力与步速2、体脂3和炎症4,5等一系列新型风险因素，并深入探究运动与睡眠6,7、抗抑郁治疗8、白内障治疗9及户外日照10等对降低痴呆风险的重要作用。研究团队基于所挖掘的生物标志物，绘制它们自然变化轨迹，并结合多模态脑影像进一步揭示其神经影像机制，为AD保护性治疗提供新靶点。这些前期研究为该工作奠定了良好的基础。合作团队建立了长期稳定的科研合作关系（图4、5），共同主持复旦大学“AD早期智能预测模型”医工交叉项目，并且共同负责华山医院神经退行性疾病队列建设。目前已发表系列文章于相关领域顶级期刊10余篇，包括Alzheimer’s & Dementia、Molecular Psychiatry 及Nature Aging等。
华山医院毛颖院长强调，医理结合、医工结合是当下新医科建设的最大热点，大数据、人工智能为智慧医疗和精准诊疗带来了前所未有的发展机遇。复旦大学是文理医综合性学科优势明显的高校，打破学科壁垒，加强医研协同攻关，对于提高以解决临床问题为导向的科学研究水平至关重要。下一步，以重大项目为纽带，我们还将探索如何组建跨学科团队，建立有利于师资跨学科聘任、人才跨学科培养、资源跨学科共享的制度环境，推动基础与临床的科技创新。
图4：程炜青年研究员（前排左四）和郁金泰教授（前排右四）合作团队合影
图5：程炜青年研究员（右二）和郁金泰教授（右一）合作团队合影
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589537022003959
