神经精神疾病种类千差万别，致病机理错综复杂，治疗难度大，但其疾病间常有共病现象存在，临床表现上也具有相似性，长期以来研究者推测这些疾病具有机制上的共性。然而，已知的致病基因、变异不能充分解释这样的共性。
近日，复旦大学类脑智能科学与技术研究院生物医学AI团队的赵兴明教授、陈靖祺青年副研究员解读了基因组上非编码变异对神经精神疾病间共享致病机制的贡献，构建了组织特异的疾病相似性网络，并发现脑以外的组织（如小肠）对这些疾病的机制有不可或缺的影响，组织特异的相似疾病簇将为药物靶点研究提供新思路。这一研究结果于2022年4月4日发表在Molecular Psychiatry期刊。
图1. 本研究于2022年4月4日正式在线https://www.nature.com/articles/s41380-022-01529-3
研究团队首先收集了多个大型数据库中14类神经精神疾病的全基因组潜在关联位点，包括精神分裂症等9种精神疾病和阿尔兹海默症等5种神经疾病。面向这些疾病关联位点中的非编码变异，研究者设计了基于远端调控和多组学生物网络数据整合的研究方案，如图2所示，鉴定了非编码变异在5种组织（脑皮层、海马区、小肠、肺、肝）中的组织特异调控靶基因，解读了非编码变异参与各疾病的组织特异的生物通路。研究发现，神经疾病和精神疾病在脑与非脑组织上受疾病非编码调控影响的通路各有偏重：脑中调控通路主要为神经系统发育相关，而非脑组织中受影响的通路更倾向于与突触和神经炎性有关；神经疾病比精神疾病更倾向于影响神经炎性通路，这一点在脑与非脑组织中都是如此。
图2. 14种神经精神疾病在5种组织上的组织特异非编码调控机制挖掘。ALS：肌萎缩侧索硬化；ALZ：阿尔茨海默症；MIG：偏头痛；MS：多发性硬化；PD：帕金森症；ADHD：注意力缺陷多动障碍；ALC：酒精依赖；AN：厌食症；ASD：孤独症；BIP：双相障碍；MDD：重症抑郁；OCD：强迫症；SCZ：精神分裂症；TS：图雷特综合征
进一步，研究团队将组织特异调控靶基因与该5种组织上的基因共表达信息相整合，构建了各疾病的组织特异相似性网络，如图3所示。传统认知中较为相似或相关的疾病在多种组织中均显示强相似，如精神分裂症和双相障碍。神经发育类疾病在脑组织之中显示强相似，如孤独症、注意力缺陷多动障碍与图雷特综合征。
也有些出人意料的相关组合，如帕金森症与多种精神疾病在脑与非脑组织中均显示强相似；实际上，帕金森症确实会有一些精神疾病的临床特征如幻觉，帕金森症与精神分裂症共有多巴胺通路这一疾病病因，且帕金森症与精神分裂症和重症抑郁有共病现象。
图3. 组织特异的疾病相似性网络。点代表疾病，线的颜色代表组织，线的粗细代表相似程度
基于图3的相似性网络，除了脑组织外，多种疾病在小肠的基因共表达网络中显示出强相似。进一步整合转录因子调控网络，本研究鉴定了相似疾病簇可能共享的药物靶点转录因子，如图4所示。有些药物靶点转录因子是特异出现在非脑组织中的，显示了非脑组织在疾病管理中的潜在重要性。例如，转录因子NR1I3的调控基因在小肠blue模块显著富集，这一模块对应的疾病相似簇为酒精依赖、偏头痛和强迫症，此富集只出现在小肠而不在脑组织中；靶向NR1I3的药物是已知治疗偏头痛的获批药物atorvastatin，本研究的发现暗示了此药物的作用可能与小肠中疾病通路有关，且此药物有可能在疾病簇中其他疾病中进行测试。
药物靶点的富集模式有时也会提示副作用出现的原理，如鼻炎药物pseudoephedrine被报道可能会引发双相障碍的发作，pseudoephedrine的靶点转录因子为NFATC1，NFATC1仅在小肠中对应疾病簇且包含双相障碍，提示了这一副作用的形成有小肠的参与。
图4. 组织特异的潜在药物靶点转录因子。横坐标为组织特异模块，纵坐标为药物靶点基因。星号代表该靶点基因在模块中显著富集，颜色代表富集程度（-log10 FDR）
这一研究首次从多组织特异的角度挖掘了非编码变异在多种神经精神疾病共享机制中的贡献，揭示了非脑组织在这些疾病过程中不可或缺的重要地位，为今后的疾病系统干预和药物研发提供了新的思路和潜在靶点。
复旦大学类脑智能科学与技术研究院生物医学AI团队的青年副研究员陈靖祺是本研究的第一作者，与赵兴明教授共同为本研究的通讯作者。
该研究得到上海市“脑与类脑智能基础转化应用研究”市级科技重大专项资助、科技部重点研发计划、国家自然科学基金、高等学校学科创新引智计划、上海市自然科学基金、张江实验室、上海脑科学与类脑研究中心的经费支持。
论文链接：https://rdcu.be/cKDPd
