从采集到结果公布，最快需要2小时，这是目前通用的新冠病毒核酸检测需要的时间。日前，复旦大学高分子科学系魏大程团队研发出一种新型检测方法，只需4分钟，核酸检测就能出结果。未来核酸检测，即测即走或将成为可能。
北京时间2月8日，这一成果以《在未扩增样本中快速、超灵敏机电检测离子、生物分子和新冠病毒RNA》（Rapid and ultrasensitive electromechanical detection of ions, biomolecules and SARS-CoV-2 RNA in unamplified samples）为题，发表在生物工程领域顶刊《自然生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering）上。
从2小时到4分钟，这一研究是如何实现时间的飞跃？基本原理、未来应用如何？
不需要复杂操作，约0.1-4分钟内可检测到新冠病毒
“您好，请出示48小时核酸检测证明。”
疫情期，往返城市间，这是我们听到最多的话。从鼻咽拭子采样结束到可以在手机上查看核酸报告，至少需要等待2-4小时。大部分人出行前都要提前预留一天，或者提前半天进行核酸检测。
近日，复旦大学魏大程团队研发一种新型传感器，通过微电子技术分析拭子中的遗传物质，可以在4分钟的时间内检测到新冠病毒核酸。除检测速度快之外，还具有灵敏度高、操作简单、便于携带特点。基于此种核酸检测方式，即测即走或将成为可能。
基于逆转录聚合酶链反应（下文简称：qRT-PCR）核酸检测是筛查新冠阳性患者的“金标准”。作为一种用于放大扩增特定的脱氧核糖核酸（下文简称：DNA）片段的分子生物学技术，它最大的特点是能将微量的DNA数量大幅增加。但qRT-PCR的预处理和扩增过程增加了检测时间，需要2–4小时，检测过程也需要熟练的技术人员、特定的实验室和设备。
基于此，魏大程团队提出了分子机电系统（MolEMS），这是一种DNA分子自组装而成，通过外电场驱动，能精准调控分子识别和信号转化过程的微型装置。简单而言，其工作原理就是将通过识别和转化，将检测中的化学信号转变为电信号。
(a)微/纳米机电系统示意图；(b)分子机电系统示意图；(c-e)基于分子机电系统的晶体管传感器及芯片图片；(g-f)传感芯片的共聚焦荧光显微镜和原子力显微镜表征图片
运用新方法，通过传统的鼻咽拭子采集样本后，样本中新冠病毒核酸的某一基因片段与组装到石墨烯场效应晶体管上的分子机电系统，会发生特异性作用，分子机电系统“抓”住病毒核酸， 外电场驱动柔性适配体悬臂发生运动，传感过程更加接近晶体管沟道，显著提升灵敏度。检测结果可直接从电学响应中读出，不需要复杂操作，在4分钟内就可以检测到新冠病毒。即，晶体管中有电信号反应，则样本呈新冠阳性。
现有的qRT-PCR检测通过加入探针和荧光化学物质，来检测病毒，要得到显著的荧光信号，1-2小时的分子扩增不可避免。而晶体管自身的信号放大的特点，省去了复制扩增的步骤，可以迅速识别，得到检测结果，实现检测时间的飞跃。
qRT-PCR检测之所以需要扩增，是因为临床样本中核酸浓度与病毒载量非常低。新的检测方式却有超灵敏性，团队使用病毒转运培养基连续稀释样本中提取的病毒核酸，在低浓度下，qRT-PCR检测已变得无能为力；而新设备在病毒转运培养基中浓度降至约0.02拷贝/微升时仍可以检测到病毒。
对临床案例进行实验，得出结果与传统核酸检测方法一致
两种核酸检测方式工作流程图
在测试新设备的实验中，团队测试了33个来自核酸检测呈阳性的新冠感染者的鼻咽拭子样本、23个来自发烧但核酸检测呈阴性的患者样本，以及来自健康志愿者的25个样本。所有临床样本加热释放核酸，然后直接进行测试，无需核酸提取或扩增。
结果显示，新设备与qRT-PCR检测结果一致。检测不但准确，而且还比传统核酸检测的速度快得多。
如何保证检测的准确性？魏大程说：“结果的准确性首先需要标准化的器件制造工艺，保证传感器性能一致。另外，如何防止污染物干扰也非常重要。污染物与晶体管表面结合，会干扰信号。分子机电系统的刚性底座有助于避免污染物的非特异性吸附，使污染物远离晶体管表面并保持探针分子活性。”
研究最快5年落地，在家完成核酸检测或成可能
系统用于检测的晶体管，可通过半导体工艺加工制造，方便集成到便携式系统中，“随着器件尺寸的减小和大批量生产会带来成本的降低。”一旦开发成功，这种检测设备可以方便携带，实现在机场、诊所和当地急诊室，甚至在家中完成现场测试。
“研究成果不能只停留在学术论文层面，进一步应用于产品的技术才有意义。”
与现有几种核酸检测方式对比图
对研究成果最快多久能够进入临床落地，魏大程表示，研究处于理论验证阶段，走向产业化还有一段路，预计最快5年内能够落地。现阶段团队已与一些单位和企业积极开展交流合作。
除新冠病毒检测外，该技术还有可能对其他疾病进行快速的精确诊断，不再需要通常意义上，花费数小时或数天才能完成的目标物纯化、扩增或培养。“我们也在做一些其他生物标志物的研究，比如如何准确检测癌症标志物。”
跨学科合作，结出好成果
魏大程团队长期致力于研究新型晶体管材料、器件及其在生物、化学和光电传感等领域的应用。疫情期间，团队开始思考如何发挥自身优势，将所研究的晶体管材料应用于新冠病毒的检测中。自2020年开展研究以来，团队先后在《纳米快报》（Nano Letters）、《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）发表多篇相关文章。
这项研究何以可能？魏大程认为，这离不开跨学科的交叉合作。他在以往就有过和物理、电子相关学科交叉研究的经历，“比如，我的学科背景是化学，但是现实中面临的问题不能只是一个简单的化学问题，可能和多个学科相关。因此，只有不同领域间的交叉，才能出好的结果，才能解决实际问题。”
“研究的内容涵盖物理、电子、材料、生物、医学等多个学科”。在这项研究中，复旦大学材料科学系、分子材料与器件实验室刘云圻院士为实验的开展与测试提供了指导。医学方面，团队与上海市公共卫生临床中心朱召芹主任合作。
对研究中遇到的困难，魏大程笑着说：“做研究都会遇到困难，更重要的是学会怎么解决。发现问题，不断优化，不断学习新知识，才能取得更好的结果。”
在他看来，科学研究就是要经历起时间的考验。“目前，团队也在此项研究的基础上进行技术的更新和改进，希望通过跨学科合作，逐步将研究落地。”
论文链接：www.nature.com/articles/s41551-021-00833-7
