新冠病毒已导致全球数百万人感染，目前尚无针对其的特效药物。因此，亟需开发安全有效的抗病毒抗体，为抗击新冠病毒提供新型药物和治疗方案。近期，复旦大学基础医学院应天雷团队在抗新冠抗体药物研发方面取得重要进展，发现了一系列抗新冠全人源纳米抗体，可靶向新冠病毒受体结合区上的五类不同表位。该成果于近日在《细胞》（Cell）杂志子刊Cell Host & Microbe上发表。
单抗药物生产周期长，成本高，多被应用于治疗癌症和免疫性疾病，用于治疗病毒感染的单抗少之又少。近年来，一类被称为“纳米抗体”的新型抗体由于分子量仅为单抗的十分之一，且生产成本低、性质稳定，逐渐受到制药行业青睐。然而，纳米抗体来源于骆驼或羊驼，即使人源化后仍然含有一定驼源成分，使得其人体使用存在安全性隐患。为了解决这一问题，研究团队近期与合作者基于合成生物学的理念开发了一种新技术，将全人源的重链可变区抗体骨架进行筛选重构，从而首次设计出基于天然胚系基因的全人源纳米抗体。研究表明，针对各种不同种类靶点的全人源纳米抗体均可具有皮摩尔到纳摩尔级的高亲和力，且兼具成本低、生产快、易于纯化等特点。值得一提的是，该类全人源纳米抗体由于体积小且理化性质优异，可开发为雾化吸入制剂，将大量抗体迅速输送到肺泡等病灶部位，理论上适合用作新冠肺炎等呼吸系统疾病的治疗。
利用这项新技术，研究团队成功筛选到针对新冠病毒受体结合区的数十株全人源纳米抗体，亲和力最低0.6纳摩尔，最高89纳摩尔。研究表明，这些抗体分别结合新冠病毒受体结合区上不同位置的五类表位（图一）。针对其中两类表位的全人源纳米抗体能够有效的中和新冠病毒，且具有显著的协同效应。因此，这些全人源纳米抗体有望开发成有效的防治药物，应用于新冠肺炎的临床救治。
图1 运用全人源纳米抗体技术成功筛选到靶向新冠病毒表面五类表位的高亲和力全人源纳米抗体。
特别值得关注的是，其中两株可强效中和新冠病毒的全人源纳米抗体（n3088，n3130）靶向了病毒S蛋白三聚面上的一类特殊隐藏表位。此前，团队在流感病毒研究中首次发现了这类特殊表位，并报道了靶向此表位的全人源单抗m826（Cell Host & Microbe，2017年10月刊封面文章）。该抗体不能中和H7N9禽流感病毒，但可通过ADCC效应实现极强的体内保护效果。该研究后续被多个课题组验证，并报道了针对此表位的一系列流感抗体（Cell Host & Microbe, 2019; Cell, 2019a; Cell, 2019b）。近期，团队又首次报道了可高效结合新冠病毒的全人源单抗CR3022（EMI, 2020），该抗体在后续研究中也被证实结合这类三聚面隐藏表位（Science, 2020）。CR3022是迄今为止发现的最广谱的冠状病毒单抗之一，提示该表位有可能成为新冠病毒的“阿喀琉斯踵”，靶向该表位的全人源纳米抗体也可能具有较好的广谱性。
图2 全人源纳米抗体由于具有更小的体积，相比单抗CR3022能更好的结合三聚面隐藏表位，因此具有更强的病毒中和能力。
复旦大学基础医学院抗体工程与新药研发课题组应天雷研究员为论文的通讯作者，吴艳玲博士为第一作者兼共同通讯作者，李澄博士生为第二作者。医学分子病毒学重点实验室姜世勃/陆路课题组、谢幼华课题组、张荣课题组等也对该工作做出重要贡献。
论文链接：https://marlin-prod.literatumonline.com/pb-assets/products/coronavirus/chom2310_s50.pdf
