乙型肝炎（简称乙肝）是我国发病率最高的传染病之一，据估算约有9000万乙肝病毒慢性感染者，占全球总数（2.6亿）的三分之一。乙肝病毒慢性感染是导致肝脏疾病的常见原因，我国原发性肝癌患者中由乙肝病毒感染引起的比例高达80%以上。然而，目前批准用于慢性乙肝治疗的核苷类药物和干扰素只能抑制病毒复制而并不能有效地清除乙肝表面抗原。目前国内外学者的研究热点是如何在慢乙肝患者中有效降低甚至清除乙肝表面抗原，实现慢乙肝的功能性治愈。
三年前，复旦大学上海医学院医学分子病毒学实验室闻玉梅院士创新性地提出了有望功能性治愈慢性乙肝的“三明治疗法”，即将抗病毒小分子药与针对乙肝表面抗原的单克隆抗体联用，使病毒和乙肝表面抗原短期内降低，从而打开一个免疫窗口，再使用预防或治疗性疫苗进行主动免疫，诱导病人自身产生抗乙肝表面抗原的抗体，以达到功能性治愈慢性乙肝。近日，该实验室在乙肝慢性感染的动物模型中证实了“三明治疗法”的可行性。相关成果于11月1日在《EBioMedicine》在线发表，论文题目为《在小鼠模型中评价慢乙肝功能性治愈的“三明治疗法”（抗病毒药物-被动免疫-主动免疫联合疗法）》（Evaluation of antiviral - passive - active immunization (“sandwich”) therapeutic strategy for functional cure of chronic hepatitis B in mice）。医学分子病毒学重点实验室的博士生施碧胜是该论文的第一作者，袁正宏研究员和应天雷研究员为论文的共同通讯作者，来自复旦大学附属上海市公共卫生临床中心以及中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所等的研究人员共同参与完成了本项研究。
研究团队首先在高压尾静脉注射慢乙肝小鼠模型中，给小鼠使用了自主研发的强效抗乙肝全人源中和抗体G12。研究发现，单剂量的G12抗体治疗即可非常有效地将小鼠循环中的乙肝表面抗原水平显著降低近一个月，且每月一针共计三针的G12治疗不仅可有效清除乙肝小鼠血清中表面抗原，还可促进小鼠主动产生乙肝表面抗体。而使用无关抗体或商品化乙肝免疫球蛋白（HBIG）的对照组则没有任何治疗效果。
基于G12抗体能快速、有效清除乙肝表面抗体，研究团队进一步研究了“三明治疗法”在腺相关病毒（AAV/HBV1.2）感染建立的慢乙肝小鼠模型中的治疗效果。首先给予抗病毒药物替诺福韦酯（TDF）用药（并贯彻全程），5天后将G12抗体注射入小鼠，形成血清表面抗原和病毒DNA水平均较低的“窗口期”，再通过腹腔注射乙肝治疗性疫苗（mYIC）以激活宿主的主动免疫应答。三次G12抗体和mYIC疫苗的治疗，不仅非常有效地降低了慢乙肝小鼠模型血清和肝脏中的乙肝病毒抗原表达，更重要的是还激活了小鼠骨髓中主动产生抗乙肝表面抗原抗体的体液免疫应答。此外，在对治疗后的小鼠免疫病理研究中还发现，“三明治疗法”有效地激活慢乙肝小鼠肝脏原位的抗病毒细胞免疫应答。
复旦大学医学分子病毒学重点实验室长期致力于研究乙肝病毒的慢性持续性感染的治疗策略。本项研究表明，应用抗病毒药物联合高效的乙肝中和抗体，降低患者的病毒及抗原至低水平后，再应用主动特异的免疫治疗（“三明治疗法”）将可有效地实现慢乙肝的功能性治愈。希望这一简便可行的疗法有机会早日进入临床研究，予以考核，惠及患者。
