复旦基础医学院陆路、姜世勃研究团队: 合作研发出具有广谱抗人冠状病毒活性的多肽类融合抑制剂

作者:摄影: 视频: 来源:新闻文化网发布时间:2019-10-18

日前,复旦大学基础医学院研究员陆路、教授姜世勃研究团队与上海科技大学免疫化学研究所杨贝、IanA.Wilson研究团队合作,通过交叉运用多种不同的技术手段,研发出能够广谱抑制多种人冠状病毒(HCoV)感染的多肽类融合抑制剂EK1,揭示了其作用靶点和发挥功能的分子机制。该研究同时证明了冠状病毒(CoV)刺突蛋白的HR1域是一个重要且保守的药物作用靶点,为后续抗 HCoVs 的广谱药物研发提供了理论基础和重要思路。前不久,该研究成果论文以“A pan-coronavirus fusion inhibitor targeting the HR1 domain of human coronavirus spike”为题在线发表于《科学·展》(Science Advances)杂志上。

严重急性呼吸综合征冠状 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV) 和中东呼吸综合征冠状病毒 (Middle East respiratory syndrome coronavirus,MERS-CoV)等高致病性 HCoVs 的出现,对人类的生命健康及社会的稳定发展带来了威胁,但目前临床上尚无获得批准的特异性抗SARS-CoV  MERS-CoV 感染的药物。更为重要的是,自然界中广泛存在的其它 CoVs 也可能通过跨种传播感染人类。世界卫生组织 (WHO)近期提出要防御“Disease X”,即由目前未知的病原体(包括新型冠状病毒)引起的严重国际大流行的人类疾病。因此,探寻在各种 HCoVs 上均保守的药物靶点,以及基于这些靶点研发广谱、高效的抗 HCoVs 药物成为本领域亟待解决的关键科学问题。该类研究也将为目前流行的 HCoVs 的防治和未来可能出现的新型 HCoVs 的防控提供解决方案和技术储备。

陆路、姜世勃研究团队在 2014年其成果论文发表于《自·作中,成功研发了靶向于 MERS-CoV S 蛋白上 HR1 区域MERS-HR2PMERS-CoV的感染过程。然而,尽管MERS-CoVSARS-CoV 同属βHCoVsMERS-HR2P 却并不能有效抑制 SARS-CoV 的感染;同样,针对于 SARS-CoV HR1 的多肽也无法有效地抑制 MERS-CoV感染。此外,杨贝、 Ian A.Wilson 研究团队的前期已发表成果论文的工作也揭示,琢- HCoVs与茁-HCoVsHR1s域展示出不同的长度,并具有不同的表面电荷分布特征,这一现象进一步增加了不同 HCoVs  HR1s 区域的差异。因此,这些 HR1s 靶点是否具有足够的保守性以支撑广谱抗 HCoV 融合抑制剂的研发在领域内一直存在争议。

为解决该关键科学问题,联合研究团队建立了多个可模 HCoVs 感染过程的细胞 - 细胞膜融合系统,并通过交叉筛选的方式,发现一条具有广谱抗HCoV 活性的多肽 OC43-HR2P。在此基础上,团队成员进一步优化序列,从而获得一条溶解度更好、抑制活性更高的多肽EK1。多肽EK1在琢- HCoVsβ-HCoVs的假病毒和活病毒感染系统上均展示出广谱且高效的抗病毒活性。

联合研究团队进一步解析了多肽EK1与分别来源于α β 类等多个不同 HCoVs  HR1s 的共晶结构。研究结果显示,EK1可通过大量保守而又广泛的疏水及亲水相互作用与不 HCoVs  HR1s 区域结合。研究还发现,多肽 EK1 在与不同长度、不同理化特征的 HR1s 生相互作用时具有很好的构象可塑性与表面电荷包容性,从而保障其可广谱地作用于- HCoVs -HCoVs  HR1s 域。这些结果不仅从结构上揭示了多肽 EK1 广谱、高效抑制不同 HCoVs 感染的分子机制,同时也证明了 HR1s 在功能和结构上具有独特的保守性,可成为研发广谱抗 HCoVs 药物的重要靶点。

在上述研究的基础上,联合研究团队进一步开展了多肽 EK1 在动物体内抗病毒活性的研究。结果显示,EK1在代表性病毒 HCoV-OC43MERS-CoV染的小鼠模型上均展示出较好的体内抗病毒效果,且该多肽在体内具有较好的安全性和和较低的免疫原性,提示其具有良好的应用前景,有被进一步开发成为用于防治目前流行的多种 HCoVs 和应对未来可能出现的新型 HCoVs 的特异性药物的潜力。

复旦大学基础医学院博士后夏帅、徐巍和上海科技大学博士研究生严磊为本文的共同第一作者,陆路、姜世勃、杨贝、Ian A.Wilson 为本文的共同通讯作者。本研究在复旦大学与上海科技大学等兄弟院校的通力合作下完成,得到了中国疾控预防控制中心教授谭文杰、美国德克萨斯大学医学部教授 Chien-Te K. Tseng 等学者的大力支持与帮助,并获得国家十三五传染病重大专项、国家自然科学基金面上项目等基金的资助。

  


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