本报讯日前，附属华山医院普外科主任钦伦秀教授团队的最新研究成果论文《酰基辅酶A硫脂酶12（ACOT12）依赖性乙酰辅酶A异常通过表观遗传性调控癌细胞表皮-间质转化(EMT)驱动肝癌转移》（ACOT12-Dependent Alteration of Acetyl-CoA Drives Hepatocellular Carcinoma Metastasis by Epigenetic Induction of Epithelial-Mesenchymal Transition）在线发表于代谢领域国际著名学术期刊《细胞代谢》（Cell Metabolism，影响因子20.565）上。
该研究证实了代谢酶酰基辅酶A硫脂酶12（ACOT12）的下调与肝癌转移及肝癌患者更差的预后密切相关。研究显示，A-COT12是调控肝癌细胞乙酰辅酶A代谢的关键酶，ACOT12的下调可引起肝癌细胞乙酰辅酶A水平和组蛋白乙酰化水平的提高，进而通过表观激活肿瘤上皮间质转化中的重要转录因（TWIST2）基因的表达，促进肝癌上皮间质转化（EMT）过程和肝癌的转移。研究人员还在人肝癌组织及小鼠肝癌原位移植瘤模型中验证了乙酰辅酶A累积与肝癌转移的相关性以及A-COT12的表达与乙酰辅酶A水平、组蛋白乙酰化水平和
TWIST2基因表达的相关性（见示意图）。
代谢重编程是肿瘤细胞的重要特征之一，在肿瘤细胞适应其生物大分子合成和快速增殖的需求过程中发挥关键作用。转移是肿瘤的另一重要特征，也是肿瘤患者致死的最主要原因。目前，肿瘤转移特异性尤其是驱动肿瘤转移的代谢变化还知之甚少，这也是肿瘤代谢领域的研究热点之一。乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）是细胞内的关键代谢中间物，它不仅是多种分解代谢反应的产物，也是用于支持细胞生长和增殖的脂质分子生物合成的前体。此外，作为蛋白乙酰化反应的底物，细胞内乙酰辅酶A的水平与组蛋白乙酰化的动态关联，在表观调控中发挥重要作用。已知细胞内乙酰辅酶A水平与细胞生长、细胞程序性死亡和自噬等许多重要生物学过程密切相关。
该研究结果表明，ACOT12基因的表达水平可作为肝癌转移的预测指标，并为将乙酰辅酶A代谢关键酶ACOT12作为肝癌转移的干预靶标提供了理论基础。同时，该研究结果也提示，代谢物乙酰辅酶A水平的累积很可能是肝癌转移的驱动性因素。此外，在最近一年多时间里，也陆续有多项研究工作在不同类型的肿瘤（包括乳腺癌、脑胶质瘤和前列腺癌）中发现了乙酰辅酶A可促进肿瘤侵袭转移的表型。这些研究工作为从代谢角度认识肿瘤转移提供了新的思路，为肿瘤转移的预测和干预提示新的代谢指标和靶点。
钦伦秀教授为该研究成果论文通讯作者，附属华山医院普外科鲁明博士为论文第一作者和共同通讯作者，附属华山医院普外科朱文伟博士为论文共同第一作者。该研究工作得到美国北卡罗来纳大学熊跃教授、复旦大学生物医学研究院叶丹研究员、余红秀副研究员和申华丽副研究员以及中国科学院生物化学与细胞生物学研究所高大明研究员的指导和帮助。
文/鲁明
