肿瘤细胞为何无法完全被杀死？是否有更精准的肿瘤治疗方法？这是全球医学研究者多年来试图攻克的重大问题。
复旦大学生物医学研究院罗敏、卢智刚、高海团队联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心赵允团队发现一个全新的、功能高度保守的肿瘤免疫抑制受体CD300ld，有望成为肿瘤免疫治疗新的理想靶点，进一步提升肿瘤治疗有效性。研究成果发表于Nature杂志，日前入选2023年度复旦大学“十大科技进展”。
发现肿瘤治疗新靶点，让免疫治疗更精准安全有效
人类医疗技术不断发展，对于很多疾病都可以治愈，但是目前而言，对于癌症仍然束手无策。
早在百年前，人们试图通过刺激免疫系统来治疗肿瘤，直到大约20年前发现T细胞（免疫细胞的主要组分之一）可以杀死肿瘤细胞，但通过各种手段激活T细胞，治疗效果始终有限。
“肿瘤细胞在用什么‘武器’抵抗T细胞？这个‘武器’上有没有靶点或漏洞，可以让我们把它击破？”六年前，刚刚来到复旦大学不久的罗敏，开始思考这个问题。
免疫检查点阻断疗法是近年来在肿瘤治疗领域中取得的革命性进展，通过阻断肿瘤细胞和免疫细胞之间的信号传导通路，激活免疫系统攻击肿瘤细胞。但该疗法只能在20%到30%左右的肿瘤病人当中产生效果，长期获益比例更低。
髓系细胞正是导致这种疗法效果不佳的“罪魁祸首”之一——肿瘤免疫微环境中含有大量抑制免疫的髓系细胞群体，在肿瘤发展和治疗耐受中发挥关键作用。
作为肿瘤细胞抵抗T细胞发挥作用的重要“武器”，髓系细胞是否存在“软肋”？罗敏团队围绕髓系细胞靶点开展深入研究，试图找出它抵御免疫治疗的秘密。
团队挑选出356个在髓系细胞上特异表达的受体，建构小鼠肿瘤模型进行筛选。利用基因编辑技术，他们定点敲除特定受体，观察被敲除的髓系细胞在肿瘤内外的分布，并通过对照判断肿瘤偏好哪些受体。
经过多轮实验筛选，一个名为CD300ld的靶点脱颖而出。一旦它被敲除，髓系细胞就会在肿瘤中显著减少。不仅如此，该靶点还有一个重要特点——特异表达在中性粒细胞上。
靶向CD300ld能够逆转肿瘤微环境，抑制肿瘤发展
中性粒细胞在肿瘤抗免疫治疗中发挥重要作用，但目前还没有中心粒细胞特异的药物靶点。CD300ld表达的特异性，意味着治疗的高安全性和保守性。
“广谱表达的靶点可能存在于多种细胞，因此，化疗或放疗方式都会导致‘杀敌一千、自损八百’。而我们现在开发靶向治疗，就是希望‘只杀敌人、不伤自己’——只杀坏的细胞，不伤好的细胞。”罗敏解释。
不仅如此，CD300ld靶点还显示出有效的抗肿瘤特性。团队在小鼠上测试多种癌症类型，都能达到50%以上的肿瘤生长抑制率。
二十年潜心研究，“将研究转化为药物”是最大动力
本硕博都毕业于北京大学的罗敏，读的是细胞生物学。20多年前，她就立志希望攻克人类重大疾病难题： “我希望我研究的东西能够最终应用于临床，在病人身上发挥作用。这件事对我来说太有意义了！”
博士期间，罗敏主要研究HIV病毒，探究如何通过药物阻断病毒和受体结合。延续这一思路，她今天研究的依然是如何通过疫苗，阻断肿瘤细胞和人类免疫系统之间的通路。
“我还是想全心投入基础研究。”博士毕业后，罗敏曾在疾病预防控制中心工作三年，而后决定重返学界。在美国西南医学研究中心研究期间，她发现HIV等慢性病和肿瘤的发病及逃避免疫的机制非常相似，开始研究以疫苗来对肿瘤进行免疫治疗。如今，这个研究成果已经经过FDA批准进入临床测试阶段。
2018年，她与丈夫卢智刚共同加入复旦大学生物医学研究院。选择这里作为新的职业起点，罗敏看重复旦上海医学院基础研究和应用转化的双重优势。
“复旦上医附近研究所密布，学术交流丰富，而且隔壁就是附属医院，非常便于我们向医生了解临床的情况，有利于后期药物转化。” 她说。
白手起家，从零起步。作为青年研究员，罗敏坦言这一过程并不容易。六年过去，罗敏与卢智刚的实验室已有十几人，组成了一个分工明确、团结有爱的学术大家庭。
团队成员合影
“做科研，你必须做好200%的准备。”罗敏已记不清过去六年遇到过多少困难。在着重分析CD300ld受体时，他们曾花了将近一年的时间做实验，分辨它在哪一群髓系细胞中发挥作用。
尽管如此，罗敏并不急于在短期就获得颠覆性成果。求学时期的她，常常惊叹“一个研究做20年好可怕”，但现在的她平和坦然，“其实花20年研究一个问题，是特别稀松平常的事情”。
她的目标已然清晰：未来的几个“五年”中，她都会潜心研究肿瘤免疫，沿着这个方向一直做下去。
以基础研究作为先导，绘制受配体互作网络“银河系”
“基础研究是先导，只有把一个受体的所有蓝图都做清楚了，对靶点的了解足够深入，药物开发机理才会更清晰。”在罗敏看来，去年在Nature上发表的文章只是迈出了第一步。揭示CD300ld靶点的功能导向和表达谱系还远远不够，她要继续研究这个靶点的上下游以及其它受体。
目前，罗敏团队正在多线并行。一方面要研究CD300ld靶点在细胞中的信号调控网络，回答“它通过和哪个配体结合，传递的细胞内部信号是什么，让中性粒细胞发挥压制免疫的作用”。
另一方面，积极尝试药物转化，和公司合作开发抗体。罗敏计划通过自己搭建的实验室体系，将转化过程推进到临床实验前阶段。
团队研究生正在进行流式细胞仪的数据分析
长远来看，罗敏还有更宏大的目标——搭建涵盖8000多个细胞表面受配体的互相作用网络大平台。
她打了个比方，“受配体相互作用就好比人与人之间聊天，通过这个过程告诉细胞要做什么，从而导致后续一系列事情的发生”。通过建立容纳8000多个蛋白的平台，她试图回答每个细胞在不同场合和哪些受配体相互作用从而导致细胞命运发生改变。
这一平台的应用前景不言而喻。当今许多生物医学研究的思路是在一堆受配体中筛选出一个反应最强的靶点，对特定场景的依赖性较强。如果能绘制出整个蓝图，就能描绘出任何一个场景中不同细胞周围的网络，研究者只需观察哪些互相作用增强或减弱，就能挑选出几十个药物靶点去验证，从而大大提升科研效率。
实际上，对CD300ld靶点的配体谱系研究就是这个宏伟计划的一小部分。“它是这个平台中的一颗‘星星’，而我们想要知道整个‘银河系’是什么样，然后我们可以再挑选‘星星’。”罗敏现在还难以估计建立完整平台的耗时，但他们正在以每年做几百个蛋白的速度推进，“肯定有一天能把图谱给填完”。
“现在免疫治疗的有效性正在逐级增加，从以前的有效率不超过5%，现在上升到>10%。希望我们的工作能让这一工作再上一个台阶。”不论如何，罗敏期待有一天，她的研究最终转化为临床使用的药物，为挽救广大肿瘤患者生命做出贡献。
该研究受到国家自然基金委、国家重点研发计划、上海市科技重大专项的支持，王超雄、郑曦晨、张金兰为论文的共同第一作者，罗敏、赵允、卢智刚、高海为该论文的通讯作者。
