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基础医学院王旭课题组在肝癌的脂代谢调控研究中取得重要进展

来源:基础医学院发布时间:2018-10-08

近日,基础医学院生化系/代谢分子医学教育部重点实验室王旭课题组运用转基因斑马鱼模型在肝癌的脂代谢调控研究中取得进展,10月1日,相关成果以《经典Wnt信号通路和Ras信号通路调控斑马鱼肝癌发生中的脂质代谢》(“Canonical Wnt signaling remodels lipid metabolism in
zebrafish hepatocytes following Ras oncogenic insult”)为题,作为封面文章发表于《癌症研究》(Cancer Research)。
http://cancerres.aacrjournals.org/content/78/19.cover-expansion

斑马鱼是一种脊椎动物模式生物,其发育快,子代多,幼体透明,尤为适合开展在体和活体研究,被广泛应用于发育、遗传及疾病模型研究领域。基础医学院生化系/代谢分子医学教育部重点实验室王旭课题组长期从事斑马鱼实体瘤模型的构建、优化与应用。
肝脏是人体重要的(脂)代谢器官,肝癌的发生发展常伴随着复杂而多样化的脂质代谢异常。
Wnt信号通路是肝癌发生发展的一个重要驱动因素,但是其在肝癌脂代谢中的调控作用却不甚明了。王旭课题组首先构建了一套肝脏特异性条件诱导性(TetOn)转基因斑马鱼体系,在肝脏中分别诱导人源突变CTNNB1、tcf7l2、鼠源Myc和/或kras(V12)的表达,对比研究表明Wnt/Myc的活性显著减弱了由Ras癌基因导致的肝脏脂肪变性,却加速了肝细胞的异常增殖和癌变,构成了“二次打击”的肿瘤发生机制;脂质组学和转录组学的证据进一步表明Wnt/Myc的活性可以显著促进斑马鱼肝脏中异常积累的甘油三酯向二酯和磷脂的转变,并对特定脂质脂肪酸链的长度和饱和程度造成影响;随后应用斑马鱼肝癌模型对常见脂肪酸及脂代谢调控小分子进行了筛选,鉴定出SCD抑制剂MK8245单独或者与索拉菲尼连用具有显著的肿瘤抑制作用。该研究以肝癌为研究对象阐述了多主流致癌通路在脂质代谢调控中独特的背景依赖关系(context-dependent),初步鉴定了特定基因型肝癌的脂质代谢特征及潜在治疗靶点,并展示了小型模式动物在肿瘤临床前研究中的优势和应用。
复旦大学基础医学院博士生姚玉霄为论文的第一作者,复旦大学基础医学院青年研究员王旭为论文的通讯作者。该课题得到复旦大学附属中山医院等单位的协助,并获得国家自然科学基金项目和上海市自然科学基金项目的支持。
 

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