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肿瘤医院科研团队破解食管鳞癌高发“密码”

作者:王懿辉 王广兆来源:附属肿瘤医院发布时间:2018-01-25

历经6年探索研究,复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心教授赵快乐课题组找到了中国食管鳞癌患者的基因特点和遗传学背景,并首次发现导致中国等亚裔人种食管鳞癌发病风险高的重要原因——NFE2L2基因的“胚系突变”发生风险较其他人种更高,从而使食管癌的早期筛查和预防干预成为可能。日前,《自然•通讯》(Nature Communications)在线发表了这项研究。

 

在基因图谱差异中找到“元凶”

我国是食管癌高发国家,病例数占全球50%,其中90%病理类型为鳞癌;而在美国,食管癌发病率低,且病理类型以腺癌为主。除了生活习惯和致癌物的影响,还有哪些原因导致食管癌发病率和病理类型如此大的人种差异?

赵快乐课题组尝试从根源入手,分析人体细胞内的遗传物质DNA(基因),进而挖掘不同人种食管癌的基因差别。“如果能从基因层面找到食管癌的发病机制,将从为中国人种的食管癌防治方面提供新的策略依据。”赵快乐表示。

赵快乐课题组联合美国著名癌症研究机构MD Anderson Cancer Center教授Han Liang课题组和复旦大学基础医学院生物化学和分子生物系教授刘赟课题组,进行了历时6年的研究合作。期间,课题团队对300余例中国食管鳞癌患者进行了全外显子组和/或靶向测序,“绘制”出中国食管鳞癌基因图谱;之后,将该图谱中的数据与美国肿瘤和癌症基因图谱(TCGA,The Cancer Genome Atlas)数据库中的食管鳞癌数据进行对照,分析两张图谱中的“密码”,进而找到致使两个不同人种之间食管癌发病和病理类型差异的“元凶”。

“经过数据比较,我们发现相比于美国食管鳞癌患者,中国等亚裔人种食管鳞癌患者中TP53、EP300以及NFE2L2三个基因有更高的突变频率。”赵快乐表示:“已经有研究数据证明这些几个基因与肿瘤的发生发展具有密切联系,它们在食管癌患者中表现出来更高的突变频率,明显提示我国食管癌患者的基因有着显著独特性;根据其中一些基因的特性分析,这种高频率的突变很有可能与食管鳞癌的高发相关,这也促使我们进行更深层次的研究。”

“胚系突变”“营养不足”或致食管癌高发

此外,本项研究首次发现,中国等亚裔人种NFE2L2基因的“胚系突变”明显更高,是比美国白人人种的3倍。“胚系突变”存在于生殖细胞中,可以代代相传,导致这种突变呈现“人种聚集”的现象。这种NFE2L2基因能保护细胞避免发生氧化损伤,从而降低潜在的癌变风险;一旦发生突变,将减弱对细胞的保护功能。“胚系突变”比例高,也使得国人细胞的氧化损伤风险更高,发生癌变的风险也相应升高。

“维生素等营养成分能激活细胞的自我防护机制,为机体撑起“保护伞”,降低各种来自食物药物和环境等渠道导致的患癌风险。”赵快乐表示:“但国人普遍存在维生素摄入不足且饮食习惯不佳的情况,使脆弱的食管黏膜更易受到损伤;加之国人NFE2L2基因的“胚系突变”聚集现状,双重作用下,导致国人食管黏膜炎症的发生风险较高。而食管黏膜炎症是食管鳞癌的典型癌前病变,食管黏膜炎症的高风险使得国人食管鳞癌也有更高的发病风险。”

基因图谱差异将为食管癌治疗提供新思路

在赵快乐看来,挖掘出不同人种的基因差异,可为我国食管癌的预防、筛查和早期诊断提供基础。高度聚集的NFE2L2基因“胚系突变”很有可能为食管癌的早期预防提供帮助,如果能在中国人中筛查出NFE2L2基因胚系突变的人群,并进行预防性干预,将使食管癌的预防和早期筛查成为可能。

“此外,以基因为“靶点”的靶向治疗药物在食管癌的治疗中发挥着日益重要的作用。也为开发食管癌新的靶向药物的提供新靶点。”赵快乐说:“如果能在中国人中筛查出NFE2L2基因胚系突变的人群,并进行预防性干预,将使食管癌的预防和早期筛查成为可能。另外,如果能根据基因突变特点,开发出针对NFE2L2基因的靶向药物,将为治愈此类食管癌患者提供更多机会。”

(封面制图:方圆)

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