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基础医学院袁正宏课题组揭示
肝细胞应答反应在α干扰素抗乙肝病毒中的重要性

来源:基础医学院发布时间:2017-10-24

日前,复旦大学基础医学院病原生物学系暨教育部/卫计委医学分子病毒学重点实验室袁正宏课题组在乙型肝炎病毒(HBV)感染模型中揭示了肝细胞应答反应在α干扰素(IFN-α)抗乙肝病毒中的重要性。相关研究成果于10月24日以《相较病毒基因型,细胞干扰素应答反应与肝细胞中乙型肝炎病毒对α干扰素的敏感性更相关》(Hepatitis B Virus Sensitivity to Interferon-α in Hepatocytes is More Associated with Cellular Interferon Response than with Viral Genotype)为题,在线发表于肝病学领域国际学术期刊《肝脏病学》(Hepatology)。

HBV慢性感染造成的慢性乙型肝炎是一种严重危害健康的肝脏疾病。IFN-α因具有相对较高的病毒e抗原和表面抗原(HBeAg/HBsAg)转阴率及疗效持久等优点,成为临床治疗慢性乙肝的药物之一,但由于仅20-40%的患者对IFN-α有较好应答且易出现不良反应,其临床应用受到很大阻碍。已有临床研究提示,病毒基因型、血清病毒载量和谷丙转氨酶等病毒和宿主因素与α干扰素抗病毒疗效具有一定相关性。进一步明确其关联度及阐明相关机制,将有利于α干扰素在治疗慢乙肝中更有针对性地使用进而提升IFN-α的应答率。

鉴于此,袁正宏课题组在前期研究工作基础上,制备了四种主要HBV基因型(A,B,C和D)代表株的病毒感染性颗粒,用其分别感染三种广受认可的体外肝细胞模型,包括人原代肝细胞(PHH)模型、分化的HepaRG肝细胞(dHepaRG)模型和肝癌细胞来源的HepG2-NTCP肝细胞模型,并系统观察不同HBV基因型及不同肝细胞模型间IFN-α抗HBV效果的差异及其机制。研究发现,IFN-α针对四种基因型别HBV感染肝细胞的抗病毒活性总体差异不大,而在三种肝细胞HBV感染模型中IFN-α的抗HBV效果显著不同。深入研究显示,相较PHH及dHepaRG中IFN-α可诱导较高倍数的干扰素诱导基因(ISGs),在IFN-α处理的HepG2-NTCP中,部分已知具有抗HBV功能的ISGs及经临床相关性分析获知的与干扰素疗效相关的部分基因均诱生较低或几乎无诱生;进一步采用IFN信号通路抑制剂降低PHH中的干扰素应答反应水平或采用高浓度及特定亚型α干扰素改善HepG2-NTCP细胞中的ISGs诱生情况,可分别显著削弱或显著提升相应细胞中IFN-α的抗HBV活性,提示肝细胞自身的干扰素应答反应程度及ISGs诱生情况与IFN-α抗HBV效果密切相关,而通过增强肝细胞内α干扰素应答水平可显著提升α干扰素抗HBV效果。

上述研究首次在HBV感染模型中明确揭示肝细胞应答反应是影响α干扰素抗乙肝病毒效果的一大关键因素;相较而言HBV基因型对α干扰素疗效的影响较小。这加深了人们对α干扰素在HBV感染肝细胞中发挥抗HBV效应机制层面的理解,并将有助于鉴定新型预测α干扰素疗效的生物标志物,为精准指导及优化α干扰素在临床的使用提供了理论基础和新视角。

该研究由国家自然科学基金中德跨区域重大合作项目及上海市教育委员会科研创新项目资助,并得到了罗氏上海创新中心的支持。袁正宏研究员与陈捷亮青年副研究员为论文的通讯作者,基础医学院博士研究生沈芳与李亚明为论文的共同第一作者,罗氏上海创新中心的高璐博士和杨光博士,澳大利亚墨尔本彼得·杜赫提感染及免疫研究所的Peter A Revill博士,及德国杜伊斯堡埃森大学病毒学研究所的陆蒙吉教授、Ulf Dittmer教授和Kathrin Sutter博士等为论文的共同作者。

以四种不同HBV基因型的病毒感染性颗粒感染三种体外肝细胞模型,发现肝细胞干扰素应答反应程度及ISGs诱生情况与IFN-α抗HBV效果密切相关。



 

 

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