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《中国科学报》:细胞焦亡作用机理研究获进展

作者:黄辛来源:《中国科学报》2017年9月25日发布时间:2017-09-25

复旦大学生命科学学院李继喜课题组在炎性坏死(细胞焦亡)作用机理研究方面取得重要进展。相关成果日前发表于美国《国家科学院院刊》。

细胞焦亡是机体在感知病原微生物侵染后启动的免疫防御反应,在拮抗和清除病原感染危险信号中起着重要作用。细胞焦亡本质上是由GSDMD(gasdermin D)蛋白介导的细胞炎性坏死,与多种病理生理过程紧密相关。一旦发生,GSDMD蛋白的N-端高聚并与脂类结合,在细胞膜上形成孔洞,细胞逐渐膨胀至细胞破裂,最终大量细胞内含物如IL-1β释放,激活强烈的炎症反应。不过,目前尚缺乏GSDMD蛋白高分辨率三维结构信息,从自抑制状态到活化状态的构象变化也不清楚。

李继喜团队通过X-光晶体衍射方法解析了GSDMD-C的三维精细结构,并结合X-射线小角衍射和动态光散射等技术分析了GSDMD的溶液结构及物理化学性质。研究发现,GSDMD-C的第一段柔性区域深入到GSDMD-N结构域中,对GSDMD的稳定性起着很大作用。同时,基于三维结构的定点突变及替换实验表明,该区域对于细胞存活至关重要。

表面电荷分布则表明,与C端结构域分开后,GSDMD的N端结构域表面暴露出来,通过正负电荷之间的相互作用,进一步寡聚从而引起细胞焦亡。

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