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复旦大学生命科学学院余巍课题组发现乙酰化修饰对氨酰tRNA合成酶的调控及抑制超氧应激的分子机理

作者:孙学会发布时间:2017-02-17

近日,复旦大学生命科学学院余巍课题组研究发现乙酰化修饰对氨酰tRNA合成酶的调控及抑制超氧应激的分子机理。研究论文“Acetylation promotes TyrRS nuclear translocation to prevent oxidative damage”以直接投稿的方式发表于《美国科学院院报》(Proc. Natl. Acad. Sci. USA.,http://www.pnas.org/content/early/2017/01/04/1608488114.full.pdf)。遗传工程国家重点实验室、遗传与发育协同创新中心的余巍研究员为该论文通讯作者,生命科学学院2012级本科生曹玄烨、2015级博士研究生李超群和2013级本科生肖思羽为文章共同第一作者。

氨酰tRNA合成酶是一个进化上非常保守的酶家族,它们经典的功能是作为蛋白质翻译的一部分,催化氨基酸与其对应的tRNA之间的氨酰化反应。许多氨酰tRNA合成酶某些位点突变可导致神经退行性疾病,如2型腓骨肌萎缩症。最近,越来越多的研究表明,这些氨酰tRNA合成酶具有特定的“非经典”的功能,如酪氨酸氨酰tRNA合成酶(TyrRS)被报道可以作为白藜芦醇的靶点,在应激条件下转移至细胞核,影响DNA损伤修复。但在超氧应激下如何调控TyrRS 入核并不清楚。余巍课题组首次发现了乙酰化修饰在调控TyrRS入核中的意义,证明了在超氧应激下,位于TyrRS核定位序列的K244位点被乙酰转移酶PCAF修饰,进而改变TyrRS构象并促进其转移至细胞核。入核之后的TyrRS激活转录因子E2F1从而上调BRCA1,RAD51等DNA损伤修复相关的基因转录,并且促进了DNA损伤之后的同源重组修复,这一结果也在斑马鱼模型上得到验证。同时,SIRT1作为定位在细胞核的去乙酰化酶,对TyrRS K244位点进行去乙酰化,促进其转移至核外。这是首次揭示乙酰化修饰在氨酰tRNA合成酶功能调控中的意义,本研究不仅加深了我们对氨酰tRNA合成酶这一古老酶系的认识,而且丰富了SIRT1调控DNA损伤通路的了解,并有可能发展针对TyrRS K244位点的药物来抑制DNA损伤引起的疾病。

本研究得到了国家科技部、国自然基金委和上海市科委等项目的资助。余巍长期从事乙酰化修饰对细胞生理功能调控的研究,近年取得了一系列研究成果,发表在Cell、Science、Molecular Cell、PNAS、JBC等国际学术期刊,2014年引进回国获得了“青年千人”和“东方学者”人才项目的支持。曹玄烨获得了“拔尖人才”计划支持,肖思羽获得了“莙政学者”支持。

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